La ciclofosfamida es uno de varios medicamentos contra el cáncer clínicamente importantes cuya eficacia terapéutica se debe en parte a su capacidad para estimular las respuestas inmunitarias antitumorales. Al estudiar modelos de ratones, demostramos que la ciclofosfamida altera la composición de la microbiota en el intestino delgado e induce la translocación de especies seleccionadas de bacterias Gram-positivas en órganos linfoides secundarios. Allí, estas bacterias estimulan la generación de un subconjunto específico de células T helper 17 (pT (H) 17) «patógenas» y respuestas inmunes de memoria T (H). Los ratones portadores de tumores que estaban libres de gérmenes o que habían sido tratados con antibióticos para matar bacterias Gram positivas mostraron una reducción en las respuestas de pT (H) 17, y sus tumores eran resistentes a la ciclofosfamida. La transferencia adoptiva de células pT (H) 17 restauró parcialmente la eficacia antitumoral de la ciclofosfamida.
Papel de la inactividad en las enfermedades crónicas: visión evolutiva y mecanismos fisiopatológicos
Esta revisión propone que la inactividad física podría considerarse un comportamiento seleccionado por la evolución para descansar, y también seleccionado para reforzar las situaciones que amenazan la vida en las que el ejercicio sería peligroso. Subyacente a la noción están los estudios de gemelos humanos y los estudios de cría selectiva de animales, los cuales proporcionan evidencia indirecta de la existencia de genes para la inactividad física. Aproximadamente el 86% de los 325 millones en la población de los Estados Unidos (EE. UU.) Logran menos que las pautas del Gobierno de los EE. UU. Y de la Organización Mundial de la Salud para la actividad física diaria para la salud. Aunque se subestima, la inactividad física es una causa que contribuye a al menos 35 condiciones no saludables, incluida la mayoría de las 10 causas principales de muerte en los EE. UU. Primero, presentamos nueve temas relacionados con la inactividad física. Se presentan características y modelos de inactividad física. Los siguientes son ejemplos individuales de fenotipos, sistemas de órganos y enfermedades que se ven afectados por la inactividad física, incluido el comportamiento, el sistema nervioso central, la aptitud cardiorrespiratoria, el metabolismo, el tejido adiposo, el músculo esquelético, los huesos, la inmunidad, la digestión y el cáncer. Es importante destacar que la inactividad física, en sí misma, a menudo juega un papel independiente como causa directa de acelerar las pérdidas de aptitud cardiovascular y de fuerza, acortar el período de salud y disminuir la edad para el inicio de la primera enfermedad crónica, lo que a su vez disminuye la calidad de vida, aumenta los costos de atención médica y acelera el riesgo de mortalidad. y enfermedades que se ven afectadas por la inactividad física, incluido el comportamiento, el sistema nervioso central, la aptitud cardiorrespiratoria, el metabolismo, el tejido adiposo, el músculo esquelético, los huesos, la inmunidad, la digestión y el cáncer. Es importante destacar que la inactividad física, en sí misma, a menudo juega un papel independiente como causa directa de acelerar las pérdidas de aptitud cardiovascular y de fuerza, acortar el período de salud y disminuir la edad para el inicio de la primera enfermedad crónica, lo que a su vez disminuye la calidad de vida, aumenta los costos de atención médica y acelera el riesgo de mortalidad. y enfermedades que se ven afectadas por la inactividad física, incluido el comportamiento, el sistema nervioso central, la aptitud cardiorrespiratoria, el metabolismo, el tejido adiposo, el músculo esquelético, los huesos, la inmunidad, la digestión y el cáncer. Es importante destacar que la inactividad física, en sí misma, a menudo juega un papel independiente como causa directa de acelerar las pérdidas de aptitud cardiovascular y de fuerza, acortar el período de salud y disminuir la edad para el inicio de la primera enfermedad crónica, lo que a su vez disminuye la calidad de vida, aumenta los costos de atención médica y acelera el riesgo de mortalidad.
Mecanismos moleculares e importancia fisiológica de los ritmos circadianos
Para adaptarse a los cambios ambientales recurrentes diarios, los animales muestran variaciones cíclicas en el comportamiento y la fisiología, como los ciclos de sueño-vigilia pero, también, una serie de oscilaciones menos visibles en las funciones neurológicas, metabólicas, endocrinas, cardiovasculares e inmunes. La ritmicidad circadiana se crea endógenamente mediante relojes moleculares codificados genéticamente cuyos componentes cooperan para generar cambios cíclicos en su propia abundancia y actividad, con una periodicidad de aproximadamente un día. En todo el cuerpo, estos relojes moleculares transmiten el control temporal de la función de los órganos y tejidos mediante la regulación de los programas pertinentes posteriores. La sincronización entre los diferentes osciladores circadianos y la resonancia con el día solar está en gran medida habilitada por un marcapasos neural que responde directamente a ciertas señales ambientales y puede transmitir representaciones internas de la hora del día a todo el cuerpo. En esta revisión, discutimos aspectos del reloj circadiano en Drosophila melanogaster y mamíferos, incluidos los componentes de estos osciladores moleculares, la función y los mecanismos de acción de los relojes centrales y periféricos, su sincronización y su relevancia para la salud humana.
Evaluación clínica y económica de la electrohipertermia modulada concurrente al régimen de 21/28 días de temozolomida densa en dosis en el tratamiento del glioblastoma recurrente: un análisis retrospectivo de un ensayo de cohorte alemán de dos centros con comparación sistemática y análisis de efecto al tratamiento
OBJETIVO
Evaluar la eficacia y la rentabilidad de la electrohipertermia modulada (mEHT) concurrente al régimen de temozolomida densa en dosis (ddTMZ) 21/28 días versus ddTMZ 21/28 días solo en pacientes con glioblastoma recurrente (GBM).
DISEÑO:
Una cohorte de 54 pacientes con GBM recurrente tratados con ddTMZ + mEHT en 2000-2005 fue sistemáticamente retrospectiva en comparación con cinco cohortes agrupadas de ddTMZ 21/28 días (114 pacientes) inscritos en 2008-2013.
RESULTADOS
La cohorte ddTMZ + mEHT tuvo un tiempo de supervivencia medio (mST) no significativamente mejorado en comparación con el comparador (p = 0.531) después de un número medio significativamente menor de ciclos (1.56 vs 3.98, p <0.001). El análisis del efecto al tratamiento (ETA) sugiere que mEHT mejora significativamente la eficacia del régimen ddTMZ 21/28 días (p = 0.011), con una toxicidad significativamente menor (sin toxicidad de grado III-IV vs 45% -92%, p < 0,0001). El tiempo medio de supervivencia máximo posible estimado es de 10.10 meses (9.10-11.10). El análisis de costo-efectividad sugiere que, a diferencia de ddTMZ 21/28 días solo, ddTMZ + mEHT es rentable versus los umbrales de costo-efectividad aplicables de US $ 25 000-50 000 / año de vida ajustado por calidad (AVAC). El análisis del impacto presupuestario sugiere un ahorro significativo de € 8 577 947 / $ 11 201 761 con 29.1-38.5 AVAC ganadas por 1000 pacientes por año.
CONCLUSIONES
Nuestra ETA sugiere que mEHT mejora significativamente la supervivencia de los pacientes que reciben el régimen ddTMZ 21/28 días. La evaluación económica sugiere que ddTMZ + mEHT es rentable, económico y rentable. Después de la confirmación de los resultados, mEHT podría recomendarse para el tratamiento de GBM recurrente como un potenciador rentable de los regímenes de ddTMZ y, probablemente, del régimen regular de 5/28 días. mEHT es aplicable también como tratamiento único si la quimioterapia es imposible, y como tratamiento de rescate después del fracaso de la quimioterapia.
Análisis del resultado del tratamiento de la quimioterapia combinada con electro-hipertermia modulada en comparación con la quimioterapia sola para el cáncer cervical recurrente después de la irradiación
La supervivencia de los pacientes con cáncer cervical recurrente después de la irradiación sigue siendo pobre. Se ha demostrado que la quimioterapia combinada con hipertermia mejora la tasa de respuesta. El presente estudio se realizó para evaluar el efecto de la electro-hipertermia modulada combinada con quimioterapia convencional en comparación con la quimioterapia sola en el cáncer cervical recurrente previamente tratado con irradiación. Un total de 20 pacientes fueron tratados con quimioterapia sola, y 18 fueron tratados con quimioterapia combinada con electro-hipertermia modulada. Un solo paciente fue tratado con quimio-radioterapia como tratamiento primario y luego recayó; el tumor era inoperable y radio refractario tras la recurrencia. Se incluyeron metástasis locales, incluida la metástasis de los ganglios linfáticos paraaórticos y los ganglios linfáticos pélvicos adyacentes, pero se excluyeron las metástasis a distancia. La electro-hipertermia modulada se realizó tres veces por semana a partir del inicio de la quimioterapia, y los pacientes se sometieron a un total de 36 sesiones. La respuesta general (remisión completa + remisión parcial + enfermedad estable / enfermedad progresiva) al tratamiento fue significativamente mayor en el grupo de pacientes que se sometieron a quimioterapia combinada con electro-hipertermia modulada (P = 0.0461), y en la evaluación realizada en el último seguimiento Durante la visita, la tasa de respuesta fue significativamente mayor (P = 0.0218). Además, no se informaron complicaciones graves. En el presente estudio, en pacientes con cáncer cervical recurrente previamente tratados con irradiación, la tasa de respuesta general para pacientes tratados con quimioterapia combinada con electro-hipertermia modulada fue significativamente mayor que para aquellos tratados con quimioterapia sola.
Electrohipertermia modulada en el tratamiento integral del cáncer para el glioblastoma maligno recidivante y el astrocitoma: estudio controlado multicéntrico retrospectivo
FONDO:
Hay estudios interesantes sobre la terapia de glioma con electrohipertermia modulada (mEHT), que combina la terapia de calor con un campo eléctrico. Los investigadores clínicos no solo encontraron que el método mEHT era factible para la paliación, sino que también informaron evidencia de respuesta terapéutica.
PROPÓSITO:
Estudiar la eficacia y seguridad de mEHT para el tratamiento del glioma maligno recurrente y el astrocitoma versus la mejor atención de apoyo (BSC).
MÉTODOS
Recopilamos datos retrospectivamente sobre 149 pacientes afectados por glioma maligno y astrocitoma. Los criterios de inclusión fueron consentimiento informado firmado; > 18 años de edad; diagnóstico histológico de glioma maligno o astrocitoma; recaída después de la cirugía, quimioterapia adyuvante a base de temozolomida y radioterapia; e indicación para el tratamiento con mEHT en entornos paliativos. El mEHT se realizó con la técnica de acoplamiento capacitivo manteniendo la superficie de la piel a 26 ° C y la temperatura del tumor a 40 ° C a 42,5 ° C durante> 90% de la duración del tratamiento (20-60 minutos). La potencia aplicada fue de 40 a 150 W utilizando un protocolo de calentamiento progresivo. Los resultados de los pacientes tratados con mEHT se compararon con los tratados con BSC.
RESULTADOS
Un total de 149 pacientes consecutivos se inscribieron en el estudio, 111 (74%) tenían glioblastoma multiforme (GBM) y 38 (26%) tenían astrocitoma (AST). mEHT se realizó para 28 (25%) de GBM y 24 (63%) de pacientes con AST. La respuesta tumoral a los 3 meses de seguimiento se observó en el 29% y el 48% de los pacientes con GBM y AST después de mEHT, y en el 4% y el 10% de los pacientes con GBM y AST después del BSC, respectivamente. La tasa de supervivencia en el primer y segundo año en el grupo mEHT fue 77.3% y 40.9% para AST, y 61% y 29% para GBM, respectivamente. La supervivencia global a 5 años de AST fue del 83% después de mEHT versus 25% después de BSC y 3.5% después de mEHT versus 1.2% después de BSC para GBM. La mediana de supervivencia global de mEHT fue de 14 meses (rango 2-108 meses) para GBM y 16.5 meses (rango 3-156 meses) para el grupo AST. Observamos 4 sobrevivientes a largo plazo en el AST y 2 en el grupo GBM.
CONCLUSIONES
mEHT en terapia integradora puede tener un papel prometedor en el tratamiento y paliación de GBM y AST recidivantes.
Disminución de la secreción de melatonina en los ancianos causada por una iluminación ambiental insuficiente
La hormona pineal, la melatonina, tiene algunos efectos reguladores circadianos y se supone que tiene una estrecha relación con el inicio y el mantenimiento del sueño. Muchos informes anteriores han descrito disminuciones relacionadas con la edad en los niveles de melatonina, especialmente en los insomnes de edad avanzada (EI), que pueden actuar como factores causales o exacerbantes en las alteraciones del sueño en los ancianos.
- Diez residentes de edad avanzada con insomnio psicofisiológico (edad media: 74,2 años)
- 10 residentes sanos del mismo hogar [grupo de control de personas mayores (CE); promedio de de edad: 72.7 años]
- 10 sujetos de control jóvenes sanos (edad promedio, 20.9 años) que vivían en el hogar.
Las personas de edad avanzada, especialmente las EI, estuvieron expuestas a una luz ambiental significativamente menor y sufrieron simultáneamente una secreción nocturna de melatonina significativamente disminuida. Exposición suplementaria a 4 h (1000 a 1200 h, 1400 a 1600 h) de luz brillante del mediodía en el «grupo EI» aumentó significativamente la secreción de melatonina a niveles similares a los del grupo de control joven sin desplazamiento de fase circadiano. Hubo una tendencia a la magnitud del aumento de la secreción nocturna de melatonina estimulada por la luz brillante para mejorar paralelamente las alteraciones del sueño en estos sujetos.
Los hallazgos actuales sugieren que debemos prestar atención a las personas mayores que sufren en condiciones de poca luz ambiental, lo que resulta en ritmos circadianos desorganizados, incluido el ciclo de sueño-vigilia. Hubo una tendencia a la magnitud del aumento de la secreción nocturna de melatonina estimulada por la luz brillante para mejorar paralelamente las alteraciones del sueño en estos sujetos.
La melatonina influye en el equilibrio humano
Para evaluar una posible correlación entre la melatonina, el cerebelo y, en consecuencia, el equilibrio humano, se realizó un estudio piloto doble ciego en 5 sujetos con administración aleatoria de diferentes dosis de melatonina. Antes y 1 h después de una sola administración, se realizó un examen otoneurológico completo. Este primer estudio piloto reveló que la melatonina tenía efectos sobre el equilibrio humano, aunque estos efectos no estaban relacionados con la dosis y eran diferentes en sujetos individuales. Sobre la base de estos resultados, se realizó un segundo estudio. Catorce voluntarios sanos fueron investigados antes y 1 h después de la administración de una dosis única de 10 mg de melatonina. El examen otoneurológico se limitó a la evaluación de: sacadas horizontales, búsqueda horizontal sinusoidal suave, ojos abiertos, ojos cerrados y cabeza retroflexionada posturografía estática. Todos los sujetos mostraron una disminución en el rendimiento posturográfico, especialmente en la prueba más simple (ojos abiertos) y la mitad de ellos (6 de 13) también mostraron deterioro de los movimientos oculares. Estos resultados confirman el papel de la melatonina en el control del rendimiento sensoriomotor, y los receptores cerebelosos podrían estar correlacionados con el control del equilibrio humano.
El papel de la melatonina como protector anticonvulsivo y neuronal: evidencia experimental y clínica
La glándula pineal se ha considerado clásicamente como un órgano vestigial y místico. En las últimas décadas, y con la incorporación de nuevos procedimientos metodológicos, se pudo demostrar que también tiene acciones fisiológicas que varían según el nivel de la escala filogenética. Su secreción más conocida, la melatonina, se ha relacionado con muchas acciones diferentes, como la promoción del sueño, el control de los ritmos biológicos, la inhibición hormonal y una acción inhibitoria sobre los mecanismos de regulación del sistema nervioso central. En la experimentación con animales, hay documentos que incluso aceptan un efecto anticonvulsivo. En humanos, la evidencia se reduce a pocas experiencias. Además de esta experiencia clínica, existe otra evidencia que relaciona claramente la melatonina con los fenómenos convulsivos. Esta relación debe estar mediada por los siguientes mecanismos atribuidos a la melatonina: Alteración de la neurotransmisión GABAérgica del cerebro, su interacción conocida con los receptores benzodiacepínicos del cerebro, a través de la actividad del metabolito del triptófano (cinurenina, ácido cinurénico), o incluso por su eficacia como captador de radicales libres.
Melatonina en humanos
Hace tres siglos, el filósofo francés René Descartes describió la glándula pineal como «el asiento del alma», pero no fue hasta finales de la década de 1950 que se identificó la melatonina, la principal sustancia secretada por la glándula pineal. Ahora hay evidencia de que la melatonina puede tener un papel en la regulación biológica de los ritmos circadianos, el sueño, el estado de ánimo y quizás la reproducción, el crecimiento tumoral y el envejecimiento.
Sin embargo, las incertidumbres y dudas aún rodean el papel de la melatonina en la fisiología y la fisiopatología humanas. Esta revisión resume el conocimiento actual sobre la melatonina en humanos y sus implicaciones clínicas.
La palmitoiletanolamida modula la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular asociado a la inflamación (VEGF) a través de la vía Akt / mTOR en una forma dependiente del receptor alfa activador del proliferador de peroxisoma selectivo (PPAR-α)
ANTECEDENTES Y OBJETIVO:
La angiogénesis está emergiendo como un proceso fundamental en las patologías inflamatorias crónicas, promoviendo la infiltración inmune y provocando carcinogénesis. La colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC) representan ejemplos paradigmáticos de afecciones inflamatorias crónicas intestinales en las que el proceso de neovascularización se correlaciona con la gravedad y la progresión de las enfermedades. Las moléculas capaces de apuntar a la angiogénesis tienen por lo tanto el potencial de afectar sinérgicamente el curso de la enfermedad. Más allá de su efecto antiinflamatorio, la palmitoiletanolamida (PEA) puede reducir la angiogénesis en varias afecciones inflamatorias crónicas, pero aún no se han producido datos sobre su actividad antiangiogénica en la colitis.
MÉTODOS
Se evaluaron los efectos de la PEA sobre la angiogénesis asociada a la inflamación en ratones con colitis inducida por dextrano sulfato de sodio (DSS) y en pacientes con CU. La liberación del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el contenido de tejido de hemoglobina, la expresión de CD31 y el eje de señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa / Akt / mamífero-blanco de rapamicina (mTOR) se evaluaron en presencia de diferentes concentraciones. de PEA y la administración concomitante de antagonistas de PPAR-α y -γ.
RESULTADOS
Nuestros resultados demostraron que PEA, en un mecanismo dependiente del receptor selectivo de proliferador de peroxisoma activado (PPAR) -α, inhibe la angiogénesis asociada a colitis, disminuyendo la liberación de VEGF y la formación de nuevos vasos. Además, demostramos que el eje mTOR / Akt regula, al menos en parte, el proceso angiogénico en la EII y que la PEA afecta directamente esta vía.
CONCLUSIONES
Nuestros resultados sugieren que la PEA puede mejorar la angiogénesis impulsada por la inflamación en la mucosa del colon, reduciendo así el daño a la mucosa y potencialmente afectando la progresión de la enfermedad y el cambio hacia la carcinogénesis.
La palmitoiletanolamida mejora la inflamación del colon a través de una activación entérica de PPAR-α dependiente del receptor 4 de la glía / toll
OBJETIVO:
Se ha informado que la activación de la glía entérica amplifica la inflamación intestinal a través de la proteína S100B específica de enteroglio. Esta neurotrofina promueve el reclutamiento de macrófagos en la mucosa, amplifica la inflamación del colon e interactúa con los receptores tipo Toll (TLR). Las moléculas que inhiben la activación entérica impulsada por S100B podrían mitigar el curso de la colitis ulcerosa (CU). Este estudio tiene como objetivo investigar los efectos de palmitoiletanolamida (PEA), un fármaco capaz de contrarrestar la activación astroglial en el sistema nervioso central, en la inflamación intestinal, en humanos y ratones.
DISEÑO:
Se han utilizado modelos de ratón de colitis inducida por sulfato de sodio de dextrano (DSS), biopsias de colon derivadas de pacientes con CU y cultivos primarios de células gliales entéricas humanas y de ratón (EGC), para evaluar los efectos de la PEA, solo o en presencia de Antagonistas de PPARα o PPARγ, en: signos macroscópicos de CU (puntuación DAI, longitud del colon, peso del bazo, infiltración de macrófagos / neutrófilos); la expresión y liberación de marcadores proinflamatorios típicos de la CU; Vía TLR en EGC.
RESULTADOS
El tratamiento con PEA mejora todos los signos macroscópicos de CU y disminuye la expresión y la liberación de todos los marcadores proinflamatorios probados. Los efectos antiinflamatorios de la PEA están mediados por la selección selectiva del eje S100B / TLR4 en el ECG, lo que provoca una inhibición posterior de la inflamación dependiente del factor nuclear kappa B (NF-kB). Los antagonistas en PPARα, pero no PPARγ, abolieron los efectos de PEA, en ratones y en humanos.
CONCLUSIONES
Debido a su falta de toxicidad, su capacidad para reducir la inflamación y su acción selectiva de PPARα, la PEA podría ser una molécula innovadora para ampliar las estrategias farmacológicas contra la CU.
La administración de endocannabinoides previene una hiperalgesia derivada asociada con la inflamación de la vejiga urinaria
Hay diferencias clínicas y fisiológicas fundamentales entre el dolor somático y visceral. Una característica clásica de la lesión visceral es el dolor referido, mediante el cual el paciente localiza el origen del dolor en una estructura superficial distante (músculo o piel o ambas) inervada por el mismo nervio espinal que la víscera afectada. Se ha sugerido que los umbrales sensoriales en el dermatoma-miotoma al que se refiere el dolor se reducen, por lo que la hiperalgesia es evidente. Se han descrito varios modelos y teorías del dolor referido. La evidencia actual favorece una hipótesis de convergencia-facilitación «central» por la cual el bombardeo aferente de la víscera afectada inicia un foco de sensibilización en las neuronas del asta dorsal que reciben una entrada convergente de las estructuras viscerales y somáticas. La persistencia de los cambios plásticos centrales descritos en esta teoría también explica el fenómeno clínico de hiperalgesia derivada continua después del cese del estímulo nocivo. Por ejemplo, una hiperalgesia referida exhibida por pacientes con un cálculo ureteral persiste mucho después de la extracción del cálculo.
El factor de crecimiento del nervio neurotrofina (NGF) juega un papel fundamental en el desarrollo de la hiperalgesia visceral, incluida la hiperalgesia referida. La vejiga urinaria de rata inflamada con trementina es un modelo clínicamente relevante de hiperalgesia visceral, y sus características incluyen
- hiperreflexia vesical
- sensibilización de aferentes viscerales primarias y neuronas segmentarias de asta dorsal
- reclutamiento de nuevas fibras mecanoreceptivas C (aferentes silenciosas), 8 (4) inducción del gen inmediato temprano c-fos en la médula espinal
- una hiperalgesia referida (viscero-somática)
Estas manifestaciones de inflamación de la vejiga inducida por trementina dependen del NGF y, de particular importancia para este estudio, la hiperalgesia referida a la pata trasera de la rata asociada con la inflamación de la vejiga se atenúa por el secuestro de NGF y se reproduce por la administración intravesical de NGF. Los elementos del sistema cannabinoide endógeno aclarado recientemente parecen ser capaces de atenuar las acciones proinflamatorias del NGF. 10 La actividad cannabinoide tanto en el receptor neuronal CB 1 como en el receptor periférico CB 2 expresado en mastocitos podría contribuir. Anteriormente hemos demostrado que la administración exógena de los ancandamidales endocannabinoides (un CB 1 endógenoreceptor agonista) y palmitoiletanolamida (a endógena CB putativo 2 agonista del receptor) reducir vejiga hiperreflexia, una de las características dependiente de NGF de la hiperalgesia visceral asociados con este modelo. Por lo tanto, investigamos el efecto de anandamida y palmitoiletanolamida en la hiperalgesia referida asociada con la inflamación de trementina de la vejiga urinaria de rata. Además, para determinar la contribución de los subtipos de receptores de cannabinoides a los efectos de los cannabinoides, se usaron antagonistas de los receptores CB 1 y CB 2.
Activación y desensibilización de canales TRPV1 en neuronas sensoriales por el agonista de PPARα palmitoiletanolamida
ANTECEDENTES Y OBJETIVO:
La palmitoiletanolamida (PEA) es una amida de ácido graso endógeno que muestra acciones antiinflamatorias y analgésicas. Para investigar el mecanismo molecular responsable de estos efectos, la capacidad de la PEA y de los estímulos inductores del dolor, como la capsaicina (CAP) o la bradiquinina (BK), para influir en las concentraciones de calcio intracelular ([Ca²⁺] (i)) en las neuronas sensoriales periféricas, ha sido evaluado en el presente estudio. También se estudió la posible implicación del factor de transcripción PPARα y de los canales TRPV1 en los efectos inducidos por PEA.
ENFOQUE EXPERIMENTAL:
[Ca²⁺] (i) se evaluó por microfluorimetría unicelular en células F11 diferenciadas. La activación de los canales TRPV1 se evaluó mediante técnicas de imagen y parche-clamp en células CHO transfectadas transitoriamente con ADNc de TRPV1 de rata.
RESULTADOS CLAVE:
En las células F11, la PEA (1-30 μM) aumentó de forma dependiente de la dosis [Ca²⁺] (i). Los antagonistas de TRPV1 capsazepina (1 μM) y SB-366791 (1 μM), así como el antagonista de PPARα GW-6471 (10 μM), inhibieron el aumento de [Ca²⁺] (i) inducido por PEA; los bloqueadores de los receptores cannabinoides fueron ineficaces. Los canales TRPV1 activados por PEA se expresan de forma heteróloga en células CHO; este efecto parecía estar mediado, al menos en parte, por PPARα. En comparación con la PAC, la PEA mostró una potencia similar y una menor eficacia, y causó una desensibilización de las corrientes TRPV1 más fuertes. Las concentraciones de PEA subaguda, más cercanas a las encontradas in vivo, contrarrestaron los transitorios [Ca²⁺] (i) inducidos por CAP y BK, así como la activación de TRPV1 inducida por CAP.
CONCLUSIONES Y REPERCUSIONES:
La activación de los canales PPARα y TRPV1, en lugar de los receptores cannabinoides, median en gran medida los transitorios [Ca²⁺] (i) inducidos por PEA en las neuronas sensoriales. La activación diferencial de TRPV1 y la desensibilización por CAP y PEA podrían contribuir a su perfil farmacológico distinto, posiblemente traduciéndose en diferencias clínicas potencialmente relevantes.
Los efectos «entourage» de la N-palmitoiletanolamida y la N-oleoiletanolamida en la vasorelajación a la anandamida se producen a través de los receptores TRPV1
ANTECEDENTES Y OBJETIVO:
La endocannabinoide N-araquidonoiletanolamida (anandamida) se co-sintetiza con otras N-aciletanolamidas, a saber, N-palmitoiletanolamida (PEA) y N-oleoiletanolamida (OEA), que se ha demostrado que potencian las respuestas de anandamida (los llamados ‘efectos de entourage’) en tejidos no vasculares. No está claro si tales interacciones ocurren en la circulación.
ENFOQUE EXPERIMENTAL:
En pequeñas arterias mesentéricas aisladas de ratas, se examinaron los efectos de PEA y OEA sobre la relajación de anandamida y los contenidos de tejido de las N-aciletanolamidas en condiciones miográficas.
RESULTADOS CLAVE:
La relajación inducida por anandamida fue potenciada por el pretratamiento con PEA (10 microM) u OEA (1 microM), o en combinación. La potenciación por PEA y OEA fue independiente del endotelio y fue abolida por el tratamiento con capsaicina (10 microM), que desensibiliza el potencial receptor transitorio tipo vanilloide tipo 1 (TRPV1), o por el antagonista del receptor TRPV1, N- (3-metoxifenilo) -4-clorocinnamida (SB366791) (2 microM). También se observó en proporciones molares de anandamida y PEA (u OEA) similares a las encontradas en las arterias mesentéricas. PEA e inhibición de la hidrólisis de anandamida por 3′-carbamoil-bifenil-3-il-ciclohexilcarbamato (URB597) (1 microM) respuestas de anandamida potenciadas aditivamente. Por otro lado, PEA y OEA también indujeron vasorelajación per se (orden de rango de potencia: anandamida> OEA> PEA), pero la relajación de las tres N-aciletanolamidas mostró una sensibilidad diferente al tratamiento con capsaicina, SB366791 y URB597. Por ejemplo, las relajaciones de anandamida y OEA, pero no de PEA, fueron atenuadas tanto por la capsaicina como por el SB366791.
CONCLUSIÓN E IMPLICACIONES:
Este estudio muestra que PEA y OEA potencian las respuestas relajantes a la anandamida a través de los receptores TRPV1 en pequeñas arterias mesentéricas de rata. Los congéneres también inducen vasorelajación per se, lo que sugiere una función para las N-aciletanolamidas en el control vascular.
