La angiogénesis es uno de los principales factores de apoyo en la progresión tumoral. Se trata de un conjunto complejo de interacciones junto con la hipoxia y la inflamación, que regulan el crecimiento del tumor. El objetivo de este estudio es examinar el efecto de la angiogénesis con un enfoque alométrico aplicado a la angiogénesis y los factores reguladores. Los resultados muestran que la alometría tiene el potencial de describir este aspecto, incluyendo la función de transporte similar a una sigmoide. Existen condiciones particulares bajo las cuales el control complejo maximiza la masa relativa del tumor. Se demostró el crecimiento lineal del diámetro de la malignidad con un enfoque alométrico.
Cáncer
Desafíos y soluciones en hipertermia oncológica
La hipertermia oncológica es un método antiguo que ha existido durante miles de años. A pesar de esto, la hipertermia oncológica aún se encuentra en las primeras etapas de desarrollo. Al igual que muchas terapias similares, carece de experiencia adecuada en tratamiento y estadísticas integrales a largo plazo que puedan ayudarnos a optimizar su uso para todas las indicaciones. La razón de esto se explica simplemente porque el calentamiento general del volumen localmente dirigido carece de una armonía adecuada entre la fisiología, la termodinámica y las soluciones técnicas. Es necesario aplicar un calentamiento selectivamente enfocado en los puntos sensibles de las células malignas para liberar energía en la región celular a nivel nano. El presente artículo analiza los mecanismos de calentamiento y los efectos de la hipertermia en oncología, y proporciona una solución mediante la Oncothermia (Nanothermia), que muestra eficacia en una amplia gama de malignidades.
Oncotermia: un nuevo paradigma y un método prometedor en las terapias contra el cáncer
Resumen
En la «hipertermia», el procedimiento de elevar la temperatura de una parte, o de todo el cuerpo, hasta 42 grados C para destruir células cancerosas durante un periodo de tiempo definido se aplica solo o como complemento de diversas modalidades establecidas de tratamiento del cáncer, como la radioterapia y la quimioterapia. Sin embargo, la «hipertermia» no suele aceptarse como terapia convencional debido a las complicaciones del calentamiento profundo y a la falta de focalización del efecto del calor sólo en los tejidos malignos. La idea de la oncotermia resuelve la acción profunda selectiva sobre el tejido maligno a nivel casi celular. La oncotermia es una «hipertermia» altamente mejorada, segura y eficaz en la terapia clínica del cáncer, respaldada por investigaciones in vivo, in vitro y en humanos, como se muestra en este artículo.
Ventaja de la oncotermia: mientras que la «hipertermia» clásica, insuficientemente focalizada, tiene que calentar en el caso de las lesiones múltiples superpuestas en todo el volumen, que contiene tanto tejidos normales como tejidos malignos; mientras que la oncotermia se focaliza automáticamente en los tejidos malignos en sus múltiples lugares, sin tratar el tejido sano intermedio. La corriente de radiofrecuencia modulada (RF) fluye únicamente a través de los tejidos malignos. La corriente de radiofrecuencia modulada con 13,56 MHz (fractal modulada) entre 2 electrodos se enfoca automáticamente a través de los tejidos malignos con menor impedancia y fluirá principalmente en el electrolito extracelular porque las células normales están aisladas electrónicamente por su membrana por más de un millón de V/m de intensidad de campo eléctrico. La oncotermia tiene hoy la capacidad de ser candidata a una modalidad ampliamente aceptada del tratamiento estándar del cáncer.
Estudio clínico para cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado tratado con oncoterapia
Resumen
El cáncer de pulmón no pequeño (NSCLC) es un tumor maligno común. Presentamos dos estudios clínicos retrospectivos de NSCLC realizados por dos centros médicos (HTT-MED Day-clinic y Peterfy Hospital). Ambos centros realizaron los tratamientos con oncoterapia en combinación con las terapias tumorales convencionales. Presentamos los datos de ambos centros y realizamos una metaanálisis. Los resultados muestran un beneficanso significativo en la supervivencia de los pacientes en comparación con los datos históricos. La comparación de los estudios demuestra una buena correspondencia en los datos, lo que fortalece la fiabilidad de los estudios y destaca en gran medida la viabilidad de la aplicación de la oncoterapia en el NSCLC.
Objetivos
El tratamiento moderno del cáncer de pulmón se basa en dobles que contienen platino (Carboplatino y Cisplatino) y más recientemente en Gemcitabina, Taxol (Paclitaxel y Doxitaxel), Vinorelbina y Navelbina.
El análisis de 52 estudios clínicos muestra las ventajas de las terapias basadas en cisplatino (aumento del 10% en la supervivencia en 1 año), que reducen el riesgo de muerte en un 27%, en comparación con las terapias de apoyo aplicadas.
Los triples y dobles basados en Gemcitabina (Paclitaxel/Carboplatino/Gemcitabina; Paclitaxel/Carboplatino/Vinorelbina; Paclitaxel/Gemcitabina; Gemcitabina/Vinorelbina) tuvieron una supervivencia de 1 año del 37%, 29%, 40% y 49%, y una supervivencia media de 9.6, 9.9, 8.7 y 10.7 meses, respectivamente. Los dobles basados en Gemcitabina tuvieron una tasa de respuesta más baja, pero una supervivencia más prolongada y menos efectos adversos.
Método
Los resultados proporcionados se obtuvieron de un estudio retrospectivo, monocéntrico, de brazo único y etiqueta abierta. Los pacientes involucrados se analizaron según un horario intención de tratar (ITT). El tiempo de reclutamiento fue de abril de 1997 a agosto de 2002, en total 64 meses. Los puntos finales principales del estudio fueron el tiempo de sobrevida total (OS) y el tiempo de sobrevida desde el primer tratamiento oncoterapia (tiempo de sobrevida total oncoterapia, OSO). Las fechas de exitus se revisaron en el Registro Nacional de Defunciones, por lo que se recopilaron datos actuales y precisos. La última revisión de las defunciones fue en diciembre de 2003. Los criterios de inclusión fueron: (1) tumor de páncreas primario inoperable o sub-totalmente resecado o recurrente, (2) progresión después de la radioterapia y/o quimioterapia, (3) Puntuación de Desempeño de Karnofsky (KPS)> 40% e independientemente de la localización de la lesión en el páncreas. Los pacientes comenzaron el proceso de oncoterapia en etapas tardías/avanzadas, donde la mayoría de ellos no respondió a ninguna de las terapias convencionales aplicadas.
Resultados
La distribución de edad de los n=61 pacientes estuvo cercana a una distribución normal (p=0.82); no había ningún valor atípico. La edad mediana fue de 58 años (38-77), la edad promedio fue de 58.97 años (Std.err= 1.17). La distribución de género fue de 21/40 mujeres/hombres (34.4/65.6%). La proporción de pacientes mayores de 68 años fue del 21.3%.
La mayoría de los pacientes (49, 80.3%) tenían metástasis a distancia. Habían sido sometidos a tratamientos intensivos; todos recibieron al menos una quimioterapia y el 28% tuvo una cirugía, el 36% recibió radioterapia.
El estadio actual se hizo en el primer diagnóstico (el 44% estaba en un estadio avanzado [WHO IIIb o IV]) y en el primer tratamiento de oncoterapia (el 75% estaba en un estadio avanzado).
El tiempo transcurrido medio desde el primer diagnóstico hasta la primera oncoterapia fue de 8 meses (0.4-172), mientras que su promedio fue de 16.3 meses (st.err.3.1). La proporción del tiempo transcurrido en relación con la supervivencia global fue de más del 50% (mediana 59.9%, [6.5-99.1], promedio 59.4 [st.err.3.5]); los pacientes recibieron su primera oncoterapia en la segunda mitad de su tiempo de supervivencia.
El tratamiento de oncoterapia se proporcionó dos veces por semana, el número de tratamientos en promedio fue de 8.1 (st.err.0.55) y su mediana fue de 8 (2-23).
Los gráficos de Kaplan-Meier de la supervivencia global (OS) (mediana 16.4 meses, [1.7-181.9]; promedio 25.6 meses, [st.err.3.8]) y la supervivencia desde el primer tratamiento de oncoterapia (OSO) (mediana 5.7 meses, [0.1-44.9]; promedio 9.2 meses, [st.err. 1.3]) se muestran en la Figura 1. Para los pacientes mayores, ni la OS ni la OSO eran diferentes (p-0.68).
Enlace a la fuente: Dani A, Varkonyi A, Magyar3 T, Szasz A (2011) Clinical study for advanced non-small-cell lung cancer treated by oncothermia. Oncothermia Journal 3:40-49
Evaluación económica de la medicina complementaria y alternativa en oncología: ¿Hay alguna diferencia en comparación con la medicina convencional?
Objetivo
Analizar la carga financiera de la medicina complementaria y alternativa (CAM) en el tratamiento del cáncer.
Materiales y métodos
Basado en una búsqueda sistemática de la literatura (Medline y la Biblioteca Cochrane, combinando los términos MeSH ‘terapias complementarias’, ‘neoplasias’, ‘costos’, ‘análisis de costos’ y ‘análisis costo-beneficio’), un panel de expertos discutió diferentes tipos de análisis y su importancia para la CAM en oncología.
Resultados
De 755 publicaciones, 43 cumplieron con nuestros criterios. Los tipos de análisis económicos y sus parámetros discutidos para la CAM en oncología fueron análisis de costos, costo-beneficio, costo-efectividad y análisis de costo-utilidad. Solo algunos artículos incluyeron argumentos a favor o en contra de estos diferentes métodos, y solo algunos argumentos eran específicos para la CAM, ya que la mayoría de los métodos de CAM abordan una amplia gama de parámetros de objetivo de tratamiento para evaluar la efectividad y son difíciles de definir. Además, la elección de tratamientos comparativos es difícil. Para evaluar la utilidad, los sujetos sanos pueden no ser adecuados como pacientes con una enfermedad potencialmente mortal y pueden ser juzgados de manera diferente, especialmente con respecto a un enfoque de tratamiento holístico. No encontramos argumentos en la literatura que estuvieran dirigidos al análisis económico de la CAM en oncología. Por lo tanto, se recomienda un enfoque de evaluación integral basado en criterios de medicina basada en la evidencia que evalúe los costos directos e indirectos.
Conclusión
Los enfoques habituales de la medicina convencional para evaluar los costos, beneficios y efectividad parecen adecuados en el campo de la CAM en oncología. Además, es obligatorio una deliberación exhaustiva sobre el comparador, los puntos finales e instrumentos para diseñar estudios.
Confrontando tumores sólidos: la vitamina C toma el gen KRAS
En un estudio publicado en la edición del 11 de diciembre de 2015 de Science, Lewis C. Cantley, PhD, Director del Sandra and Edward Meyer Cancer Center, Weill Cornell Medicine y su equipo informaron que altas dosis de vitamina C afectaron el crecimiento de los tumores colorrectales mutantes KRAS y BRAF mutantes. Ahora, los investigadores se han trasladado a ensayos en humanos para confirmar sus hallazgos anteriores.
Las células mutadas en KRAS producen cantidades inusualmente grandes de GLUT1, una proteína que transporta glucosa a través de la membrana celular, suministrando a las células cancerosas los altos niveles del nutriente que necesitan para sobrevivir. GLUT1 también transporta la forma oxidada de vitamina C, el ácido deshidroascórbico (DHA), a la célula. Normalmente, solo una pequeña fracción de vitamina C en el torrente sanguíneo se convierte en DHA, pero en el microambiente de los tumores mutantes kras, el oxígeno reactivo generado por el tumor convierte gran parte de la vitamina C en DHA, que puede ingresar al tumor rápidamente. Una vez dentro, el DHA actúa como un caballo de Troya. Los antioxidantes naturales dentro de la célula cancerosa intentan convertir el DHA de nuevo en ácido ascórbico; en el proceso, estos antioxidantes se agotan y la célula muere por estrés oxidativo.
[…]
«Las mutaciones kras son prevalentes en los cánceres de tumores sólidos, y alrededor del 40 al 50 por ciento de los cánceres de colon tienen una mutación en la vía RAS, que incluye los genes KRAS, NRAS y BRAF. Una mutación en esta vía hace que la enfermedad sea más agresiva y menos propensa a responder a las terapias actuales», agrega el Dr. Shah. «Históricamente, estos tumores han sido muy difíciles de tratar. De hecho, se utilizan como un biomarcador para la exclusión de la terapia dirigida al inhibidor de EGFR disponible», dice el Dr. Shah.
Además, las muestras tumorales recogidas durante la cirugía se someterán a una extensa secuenciación genética y caracterización molecular, e incluirán el desarrollo de modelos organoides. Los organoides serán tratados con vitamina C ex vivo para ver si la respuesta replica la respuesta del paciente. «Más importante aún, los organoides nos proporcionan la capacidad de manipularlos para que podamos ver si también pueden superar la resistencia», dice el Dr. Shah.
Enlace a la fuente original: Cantley, L. et Shah, M. (2018) Confrontando tumores sólidos: la vitamina C toma el gen KRAS. NewYork-Presbyterian
El entrenamiento de fuerza detiene la pérdida ósea y desarrolla músculo en sobrevivientes de cáncer de mama posmenopáusicas: un ensayo aleatorizado y controlado
Introducción: El entrenamiento con ejercicios dirigidos podría reducir los factores de riesgo de fracturas y enfermedades relacionadas con la obesidad que aumentan a partir del tratamiento del cáncer de mama, pero no se ha probado lo suficiente. Se planteó la hipótesis de que el entrenamiento progresivo de resistencia + impacto de intensidad moderada aumentaría o mantendría la masa ósea de la cadera y la columna vertebral, la masa magra y la masa grasa y reduciría el recambio óseo en comparación con los controles que participaron en un programa de estiramiento de baja intensidad y sin carga de peso.
Metodología: Se realizó un ensayo aleatorizado y controlado en 106 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano que estaban >1 año después de la radiación y/o la quimioterapia, ≥50 años de edad en el momento del diagnóstico y posmenopáusicas, libres de osteoporosis y medicamentos para la pérdida ósea, la resistencia y el ejercicio de impacto sin previo ingreso, y autorizadas a hacer ejercicio por un médico.
Hallazgos: Se redujeron los factores de riesgo de fractura entre las sobrevivientes de cáncer de mama posmenopáusicas (BCS) y puede ser particularmente relevante para BCS en inhibidores de la aromatasa (IA) debido al beneficio adicional del ejercicio sobre la masa muscular que podría reducir las caídas.
Ensayo controlado aleatorizado multicéntrico de yoga para la calidad del sueño entre sobrevivientes de cáncer
Propósito: El objetivo principal de este ensayo clínico aleatorizado y controlado fue determinar la eficacia de una intervención estandarizada de yoga en comparación con la atención estándar para mejorar la calidad global del sueño (resultado primario) entre los sobrevivientes de cáncer posteriores al tratamiento.
Pacientes y métodos: En total, 410 sobrevivientes que sufrían de interrupción moderada o mayor del sueño entre 2 y 24 meses después de la cirugía, la quimioterapia y / o la radioterapia fueron asignados al azar a la atención estándar o la atención estándar más la intervención de yoga de 4 semanas. La intervención de yoga utilizó el programa yoga para sobrevivientes de cáncer (YOCAS) que consiste en pranayama (ejercicios de respiración), 16 asanas (posturas) de yoga suaves y restaurativas y meditación. Los participantes asistieron a dos sesiones de 75 minutos por semana. La calidad del sueño se evaluó mediante el uso del Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh y la actigrafía antes y después de la intervención.
Resultados: En total, se acumularon 410 sobrevivientes (96% mujeres; edad media, 54 años; 75% tenía cáncer de mama). Los participantes de yoga demostraron mayores mejoras en la calidad global del sueño y, secundariamente, la calidad subjetiva del sueño, la disfunción diurna, la vigilia después del inicio del sueño, la eficiencia del sueño y el uso de medicamentos después de la intervención (todos los P ≤ .05) en comparación con los participantes de atención estándar.
Conclusión: El yoga, específicamente el programa YOCAS, es un tratamiento útil para mejorar la calidad del sueño y reducir el uso de medicamentos para dormir entre los sobrevivientes de cáncer.
Resolución del Parlamento Europeo, de 16 de febrero de 2022, sobre el refuerzo de Europa en el lucha contra el cáncer: hacia una estrategia integral y coordinada
El Parlamento Europeo crea un comité especial sobre vencer al cáncer y definir sus responsabilidades, entre otros. Así, destaca lo siguiente:
Se pide a la Comisión que considere una estrategia de la UE sobre cuidados y asistencia para garantizar cuidados a largo plazo apropiados, accesibles y de alta calidad.
También, destaca el hecho de que la medicina integrativa, científicamente reconocida y aprobada por las autoridades de salud pública, puede traer beneficios a los pacientes en relación con los efectos paralelos de varias enfermedades, como el cáncer y su tratamiento.
También, predomina la importancia del desarrollando de un enfoque holístico, integrador y centrado en el paciente y fomentando el uso complementario de estas terapias bajo la supervisión de profesionales de la salud.
Enlace a la fuente (resolución completa): European Parliament (2019-2024). Strengthening Europe in the fight against cancer [texts adapted]
Resolución del Parlamento Europeo, de 24 de noviembre de 2021, sobre una estrategia farmacéutica para Europa
Se ha firmado esta resolución considerando los siguientes puntos:
- Que la salud es fundamental para el bienestar de los europeos
- Que el acceso equitativo a la asistencia sanitaria es una piedra angular de las políticas sanitarias nacionales de la UE y de los Estados miembros
- Que la Carta reconoce el derecho fundamental de los ciudadanos a la salud, un alto nivel de calidad de vida y de tratamiento médico
- Que los sistemas de salud pública son cruciales para garantizar el acceso equitativo a la atención médica y segura, eficaz y asequible
- Que garantizar el acceso de los pacientes a los medicamentos es uno de los objetivos fundamentales de la UE y la Organización Mundial de la Salud, y del Objetivo de Desarrollo Sostenible, entre otros.
Así, destaca lo siguiente:
El hecho de que la medicina integrativa sea científicamente reconocida y aprobada por las autoridades de salud pública puede traer beneficios a los pacientes en relación con los efectos paralelos de varias enfermedades como el cáncer y su tratamiento. También, destaca la importancia del desarrollo de un enfoque holístico, integrador y centrado en el paciente y fomentando, en su caso, el uso complementario de estas terapias bajo la supervisión de profesionales de la salud.
Enlace a la resolución completa (fuente): European Parliament (2019-2024). A Pharmaceutical Strategy for Europe [Text adopted]
Estrés y cáncer: mecanismos, significado y direcciones futuras
INTRODUCCIÓN
La noción de que el estrés y el cáncer están interrelacionados ha dominado el discurso laico durante décadas. Estudios más recientes en animales indican que el estrés puede facilitar sustancialmente la progresión del cáncer a través de la modulación de la mayoría de las características distintivas del cáncer, y se han dilucidado los mecanismos moleculares y sistémicos que median estos efectos. Sin embargo, la evidencia clínica disponible para tales efectos nocivos es inconsistente, ya que las intervenciones clínicas epidemiológicas y de reducción del estrés han producido efectos mixtos sobre la mortalidad por cáncer.
OBJETIVO Y DESARROLLO
En esta revisión, se describen y discuten los mecanismos de mediación específicos identificados por la investigación preclínica y los hallazgos clínicos paralelos. Se explica la discrepancia entre los resultados preclínicos y clínicos, señalando las fortalezas experimentales aprovechadas por los estudios en animales y discutiendo los obstáculos metodológicos y conceptuales que impiden que los estudios clínicos reflejen los impactos del estrés. Se sugiere enfoques para eludir tales obstáculos basados en la focalización de las fases críticas de la progresión del cáncer que tienen más probabilidades de ser sensibles al estrés; limitar farmacológicamente las respuestas adrenérgicas-inflamatorias desencadenadas por procedimientos médicos centrándose en las poblaciones más vulnerables, empleando enfoques farmacológicos y psicosociales personalizados.
Ensayos clínicos recientes apoyan nuestra hipótesis de que la inhibición psicológica y / o farmacológica del exceso de señalización de estrés adrenérgico y / o inflamatorio, especialmente junto con los tratamientos contra el cáncer, podría salvar vidas.
Enlace a la fuente original: Eckerling, A., Ricon-Becker, I., Sorski, L., [et al] (2021) Estrés y cáncer: mecanismos, significado y direcciones futuras. Reseñas de naturaleza. Cáncer de Nat Rev
La promoción mediada por la diabetes de la carcinogénesis de la mucosa del colon se asocia con disfunción mitocondrial
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer, incluido el de colon (CC).
CONFLICTO
Sin embargo, recientemente no se informó de ninguna influencia de la DM2 en el pronóstico del CC, lo que sugiere que cualquier efecto podría estar en las primeras etapas del desarrollo del tumor.
HIPÓTESIS
Se plantea la hipótesis de que la DM2 puede crear un ambiente en el tejido sano, que actúa como un impulsor de la carcinogénesis de acuerdo con el concepto de campo de la cancerización.
OBJETIVO
Este artículo se enfoca sobre detectar la carcinogénesis temprana mediante el análisis de tumor pareado y colónico normal mediante muestras de mucosa de los mismos pacientes. La mucosa se analizó cuantitativamente en 28 individuos (12 diabéticos y 16
no diabéticos) por espectrometría de masas con etiquetado isobárico. En un análisis que apuntaba a mitocondrias y ribosomas, solamente
seis proteínas fueron reguladas al alza por la diabetes tanto en el tumor como en la mucosa, de las cuales, cinco eran proteínas mitocondriales.
DESARROLLO
Se confirmó la importancia de la expresión diferencial en diabéticos versus mucosa no diabética para MRPL53, MRPL18 y TIMM8B. También, se encontraron niveles más altos de MRPL18, TIMM8B y EIF1A en células epiteliales normales del colon expuestas a condiciones de alta glucosa.
HALLAZGOS
El estudio concluye que la DM2 se asocia con cambios moleculares específicos en la mucosa de pacientes con CC, consistente con campo de cancerización en un diabético medioambiente.
La firma de proteína mitocondrial identifica un objetivo terapéutico potencial que podría ser la base del mayor riesgo de CC en diabéticos.
Enlace a la fuente original: Del Puerto‐Nevado, L., Santiago‐Hernandez, A., Solanes‐Casado, S. [et al] (2019) Diabetes‐mediated promotion of colon mucosa carcinogenesis is associated with mitochondrial dysfunction. Mol Oncol
Terapia contra el cáncer de vejiga con un complejo peptídico tumoricida conformacionalmente fluido
–>La alfa-lactalbúmina parcialmente desplegada forma la aldea compleja del ácido oleico, con actividad tumoricida potente.
–>Aquí se define un enfoque molecular basado en péptidos para atacar y matar las células tumorales y la evidencia de su potencial clínico (ClinicalTrials.gov NCT03560479).
Un péptido alfa-helicoidal de 39 residuos de la alfa-lactalbúmina se muestra para ganar la mortalidad para las células del tumor formando los complejos del ácido oleico (alpha1-oleate). Las mediciones de resonancia magnética nuclear y las simulaciones computacionales revelan un núcleo lipídico rodeado de motivos de péptidos alfa-helicoidales conformacionalmente fluidos. En un solo centro, controlado con placebo, doble ciego fase I / II ensayo clínico de intervención de cáncer de vejiga no invasivo muscular se alcanzan todos los puntos finales primarios de seguridad y eficacia del tratamiento con alfa1-oleato, según lo evaluado en un análisis provisional.
Las instilaciones intra-vesicales de alpha1-oleate accionan el vertimiento masivo de las células del tumor y se reduce el tamaño de tumor pero no se detecta ningunos efectos secundarios droga-relacionados (puntos finales primarios). Las células diseminadas contienen alfa1-oleato, los tumores tratados muestran evidencia de apoptosis y se inhibe la expresión de genes relacionados con el cáncer (criterios de valoración secundarios).
Los resultados son especialmente alentadores para el cáncer de vejiga, donde los fracasos terapéuticos y las altas tasas de recurrencia crean una gran necesidad médica insatisfecha.
La peroxidación de ácidos grasos poliinsaturados n-3 y n-6 en el ambiente ácido del tumor conduce a efectos anticancerígenos mediados por ferroptosis
La acidosis tumoral promueve la progresión de la enfermedad mediante la estimulación del metabolismo de los ácidos grasos (FA) en las células cancerosas. En lugar de bloquear el uso de AG por parte de las células cancerosas ácidas, se examina si la absorción excesiva de AG específicos podría producir efectos antitumorales.
Se encuentra que n-3, pero también notablemente n-6 poliinsaturados FA (PUFA) inducían ferroptosis selectivamente en células cancerosas bajo acidosis ambiental. Al exceder la capacidad amortiguadora del almacenamiento de triglicéridos en gotitas de lípidos, la peroxidación de PUFA n-3 y n-6 produjo efectos citotóxicos en proporción al número de dobles enlaces y aún más en presencia de diacilglicerol aciltransferasa, inhibidores (DGATi).
Finalmente, una dieta rica en ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n-3 retrasó significativamente el crecimiento del tumor de ratón en comparación con una dieta rica en ácidos grasos monoinsaturados, un efecto acentuado aún más por la administración de DGATi o inductores de ferroptosis. Estos datos señalan a los PUFA dietéticos como una modalidad antitumoral adyuvante selectiva que puede complementar eficazmente los enfoques farmacológicos.
La vitamina C activa la piruvato deshidrogenasa (PDH) que se dirige al ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) mitocondrial en el cáncer de colon con mutación KRAS hipóxico
Antecedentes: en los tumores hipóxicos, la retroalimentación positiva entre el KRAS oncogénico y el HIF-1α implica cambios metabólicos que se correlacionan con la resistencia a los fármacos y un mal pronóstico en el cáncer colorrectal. Hasta el momento, las moléculas dirigidas a KRAS diseñadas no muestran beneficios claros en la supervivencia general del paciente (POS), por lo que la modulación farmacológica del ciclo aberrante del ácido tricarboxílico (TCA) en el cáncer hipóxico se ha propuesto como una vulnerabilidad metabólica de los tumores impulsados por KRAS.
Métodos: Se llevaron a cabo anexina V-FITC y ensayos de viabilidad celular para verificar la citotoxicidad de la vitamina C en KRAS mutantes SW480 y DLD1, así como en células epiteliales colónicas humanas inmortalizadas (HCEC). La expresión y la actividad de HIF1a se determinaron mediante Western blot y ensayos de análisis funcional. Dianas directas de HIF1a La expresión de GLUT1 y PDK1 se comprobó mediante Western blot y qRT-PCR. Se realizaron ensayos inmunohistoquímicos en tumores derivados de xenoinjertos murinos para validar observaciones previas in vivo . La expresión de PDH dependiente de vitamina C y la modulación de la actividad se detectaron mediante Western blot y ensayos de actividad colorimétrica. Los niveles de acetil-Coa y la actividad de la citrato sintasa se evaluaron usando ensayos de actividad colorimétrica / fluorométrica. Potencial de membrana mitocondrial (Δ ψ) y los niveles de ATP celular se analizaron mediante una prueba fluorométrica y luminiscente.
Resultados: PDK-1 en células CRC mutantes KRAS y xenoinjertos murinos se reguló negativamente usando dosis farmacológicas de vitamina C a través de la hidroxilación de prolina (Pro402) del factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1) α, correlacionándose con una expresión disminuida del transportador de glucosa. 1 (GLUT-1) en ambos modelos.
La vitamina C indujo un notable agotamiento de ATP, una rápida disipación de Δ ψ mitocondrial y una disminución de la fosforilación de la piruvato deshidrogenasa E1-α en la serina 293, lo que aumentó la actividad de la PDH y la citrato sintasa.
Conclusión: Se reporta un papel sorprendente y no reportado previamente de la vitamina C en la regulación de la actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH), luego modulando el ciclo del TCA y el metabolismo mitocondrial en el cáncer de colon mutante KRAS. Debe considerarse más a fondo el posible impacto de la vitamina C en el tratamiento clínico de las neoplasias colorrectales quimiorresistentes anti-EGFR.
