Investigamos si el TGF-β inducido por las terapias contra el cáncer acelera la progresión del tumor. Usando el MMTV / PyVmTEn el modelo transgénico de cáncer de mama metastásico, mostramos que la administración de radiación ionizante o doxorrubicina provocó un aumento de los niveles circulantes de TGF-β1, así como un aumento de las células tumorales circulantes y las metástasis pulmonares. Estos efectos fueron anulados por la administración de un anticuerpo neutralizante pan-TGF-β. Las células tumorales circulantes de poliomavirus que expresan el antígeno T medio no crecieron ex vivo en presencia del anticuerpo TGF-β, lo que sugiere que el TGF-β autocrino es una señal de supervivencia en estas células. La radiación no logró mejorar las metástasis pulmonares en ratones con tumores que carecen del receptor de TGF-β tipo II, lo que sugiere que el aumento de metástasis se debió, al menos en parte, a un efecto directo de TGF-β en las células cancerosas.
La quimioterapia neoadyuvante induce metástasis de cáncer de mama a través de un mecanismo mediado por TMEM
Las células de cáncer de mama se diseminan a través de sitios de intravasación de células de cáncer dependientes de TIE2 / MENA Calc / MENA INV , llamados microambientes tumorales de metástasis (TMEM), que están clínicamente validados como marcadores pronósticos de metástasis en pacientes con cáncer de mama. Usando tejido fijo e imágenes intravitales de un modelo murino PyMT y xenoinjertos derivados del paciente, mostramos que la quimioterapia aumenta la densidad y la actividad de los sitios TMEM y la expresión de Mena y promueve la metástasis a distancia. Además, en los cánceres de mama residuales de pacientes tratados con paclitaxel neoadyuvante después de doxorrubicina más ciclofosfamida, puntuación de TMEM y su MENA INV conectado mecánicamente. El patrón de expresión de isoformas aumentó tanto, lo que sugiere que la quimioterapia, a pesar de disminuir el tamaño del tumor, aumenta el riesgo de diseminación metastásica. La actividad TMEM inducida por la quimioterapia y la diseminación de células cancerosas se revirtieron mediante la administración del inhibidor de TIE2 rebastinib o la eliminación del gen MENA . Nuestros resultados indican que el puntaje TMEM aumenta y el patrón de expresión de isoforma MENA cambia con la quimioterapia y puede usarse para predecir cambios prometastáticos en respuesta a la quimioterapia. Además, los inhibidores de la función TMEM pueden mejorar los beneficios clínicos de la quimioterapia en el entorno neoadyuvante o en la enfermedad metastásica.
Supervivencia general en ensayos de fármacos contra el cáncer como un nuevo punto final sustituto para la supervivencia global en el mundo global
Las aprobaciones reguladoras del cáncer tienen como objetivo permitir que se comercialicen medicamentos que puedan usarse para mejorar la supervivencia o la calidad de vida de los pacientes en los Estados Unidos. Aproximadamente un tercio de los medicamentos contra el cáncer aprobados llegan al mercado sobre la base de una mejora demostrada en la supervivencia general en ensayos clínicos aleatorios, mientras que dos tercios se aprueban sobre la base de un punto final sustituto. Aunque la supervivencia general es un punto final ideal, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha demostrado flexibilidad en la aceptación de puntos finales sustitutos para afecciones potencialmente mortales con pocas opciones alternativas de tratamiento. Sin embargo, en los últimos años, 3 hallazgos relacionados: las ganancias de supervivencia en los ensayos con medicamentos contra el cáncer son marginales, los ensayos con medicamentos contra el cáncer se realizan en poblaciones no representativas y los datos de resultados del mundo real no encuentran beneficios o los beneficios disminuidos de los medicamentos contra el cáncer se han unido. Una conclusión sorprendente: incluso la supervivencia general en ensayos clínicos de medicamentos contra el cáncer puede ser un punto final sustituto.
Comunicando incertidumbres sobre la prescripción de medicamentos al público. Ensayo Nacional Aleatorizado
Muchas nuevas drogas son promovidas agresivamente. Es posible que el público no se dé cuenta de que, incluso con la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), persisten importantes incertidumbres sobre los beneficios y los daños de estos medicamentos. Se evalúa la comprensión del público de EEUU sobre el significado de la aprobación de medicamentos de la FDA y cómo las breves explicaciones que comunican las incertidumbres de las drogas afectan las decisiones del consumidor.
Calidad de vida, supervivencia general y costos de medicamentos contra el cáncer aprobados según los criterios de valoración sustitutos
La falta de evidencia de un beneficio clínicamente significativo para muchos medicamentos contra el cáncer aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) a través de vías aceleradas plantea preguntas sobre si los médicos y los pacientes pueden tomar decisiones informadas sobre el tratamiento. 1 Kim y Prasad 2 informaron que para 18 de los 36 medicamentos contra el cáncer que fueron aprobados por la FDA de 2008 a 2012 sobre la base de un criterio de valoración sustitutivo (por lo general, contracción del tumor o supervivencia libre de progresión), los estudios posteriores a la comercialización no indicaron ninguna supervivencia general (OS) beneficio. Para determinar otros beneficios potenciales de estos 18 medicamentos, analizamos todos los hallazgos revisados por pares y los resúmenes de revisión de la FDA para la calidad de vida (CdV) y calculamos el costo anual de los medicamentos para evaluar su valor.
Resultados de ensayos con variables subrogadas
Los resultados sustitutos a menudo se usan como indicadores de resultados clínicos difíciles, ya que permiten ensayos clínicos más pequeños, más rápidos y, por lo tanto, más baratos. Además, las compañías farmacéuticas argumentan que el uso de sustitutos significa que menos pacientes están expuestos durante las pruebas y nuevos medicamentos beneficiosos llegan al mercado más rápido. Su principal desventaja es que los efectos favorables sobre los sustitutos no se traducen automáticamente en beneficios para la salud.
Para ilustrar los peligros de depender de los sustitutos, compilamos una tabla de medicamentos, aprobada sobre la base de los datos de resultados sustitutos, que después de la adopción en la práctica demostraron ser perjudiciales a través de ensayos clínicos o metaanálisis.
Efectividad del Sorafenib en el carcinoma hepatocelular avanzado
Los ensayos de fase III muestran que sorafenib mejora la supervivencia en el carcinoma hepatocelular avanzado (HCC). Debido a la elegibilidad de prueba estrecha, los resultados pueden no ser generalizables a una población más amplia de HCC. Intentamos evaluar la efectividad del sorafenib inicial versus ningún tratamiento entre pacientes con HCC avanzado.
Conclusión:
La supervivencia después del inicio de sorafenib en los beneficiarios de Medicare recientemente diagnosticados con HCC es excepcionalmente corta, lo que sugiere que los resultados de los ensayos no son generalizables para todos los pacientes con HCC. Las desventajas del uso de sorafenib (alta carga de síntomas relacionados con los medicamentos y alto costo de los medicamentos) deben considerarse a la luz de este beneficio mínimo.
Predicción de la efectividad en el mundo real de las terapias contra el cáncer utilizaqndo la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión de los ensayos clínicos: evidencia empírica en el marco establecido por ASCO
Este estudio tiene como objetivo medir la relación entre la eficacia de los ensayos controlados aleatorios (ECA) de fase III y la eficacia en el mundo real para los tratamientos de oncología, así como la forma en que varía esta relación según el uso de ECR de puntos finales sustituto versus supervivencia general.
CONCLUSIONES:
Los beneficios del tratamiento de la SG del mundo real fueron similares a los observados en los ECA basados en los criterios de valoración de la SG, pero fueron un 16% menos que las estimaciones de eficacia de los ECA basados en los criterios de valoración sustitutos. Sin embargo, estos resultados varían según el tumor y la línea de terapia.
Consecuencias no deseadas de la costosa terapia del cáncer. La búsqueda de indicaciones marginales y la mentalidad del yo-también sofoca la innovación y la creatividad: La Conferencia de John Conley
Se espera que el cáncer continúe como un importante problema de salud y económico en todo el mundo. Varios factores están contribuyendo a la creciente carga económica impuesta por el cáncer, con el costo de los medicamentos contra el cáncer como una variable innegablemente importante. El uso de terapias costosas con beneficios marginales para sus indicaciones aprobadas y para indicaciones no comprobadas está contribuyendo al aumento del costo de la atención del cáncer. Creemos que las terapias costosas están obstaculizando el progreso al alentar enormes gastos de tiempo, dinero y recursos en indicaciones terapéuticas marginales y promover una mentalidad de me-too que está sofocando la innovación y la creatividad. Las modestas ganancias de las terapias aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos y el progreso limitado contra los principales cánceres es evidencia de una disminución de la barra de eficacia que, junto con los altos precios de los medicamentos, inadvertidamente ha incentivado la búsqueda de resultados marginales y una mentalidad de yo también evidenciada por la duplicación de esfuerzos y las tuberías farmacéuticas redundantes. Discutimos las realidades económicas que están impulsando este proceso y ofrecemos sugerencias para cambios radicales para rediseñar nuestro ecosistema colectivo contra el cáncer para lograr mejores resultados para la sociedad.
Una evaluación de los resultados clínicamente significativos. Directrices para ensayos clínicos de oncología
En la última década, se han aprobado varias terapias nuevas para pacientes con cáncer, con mejoras incrementales en los resultados.Aunque cualquier avance en el tratamiento del cáncer es bienvenido, para muchas de estas terapias, el efecto sobre la supervivencia ha sido marginal; en consecuencia, los altos costos asociados con su administración han causado preocupación entre pacientes y médicos. Reconociendo la necesidad de elevar los estándares para los ensayos clínicos sobre el cáncer y definir resultados clínicamente significativos, el Comité de Investigación del Cáncer de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) convocó a 4 grupos de trabajo específicos de enfermedades para proporcionar objetivos significativos para futuros ensayos clínicos. Los objetivos elegidos fueron deliberadamente modestos, en reconocimiento de que los objetivos más ambiciosos se considerarían poco realistas e inalcanzables. Más importante aún, estos objetivos no estaban destinados a aprobaciones regulatorias o cobertura de seguro; más bien, se propusieron para que los pacientes y los médicos pudieran exigir mejores resultados de los ensayos clínicos sobre el cáncer.
En una revisión previa de las terapias aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Entre 2002 y 2014 para tumores sólidos, solo se puede considerar que 30 de las 71 terapias (42%) han logrado las modestas mejoras clínicamente significativas sugeridas por los grupos de trabajo de la ASCO.
Entre el 1 de abril de 2014 y el 29 de febrero de 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Aprobó 47 terapias para el tratamiento del cáncer. Diez terapias (21%) recibieron una aprobación acelerada basada en los datos de un ensayo clínico de un solo brazo, lo que impide la cuantificación de las mejoras en la SG y / o SLP en comparación con los tratamientos estándar. Los grupos de trabajo de ASCO recomendaron los objetivos de OS y PFS para los ensayos clínicos de cáncer, y con estos valores (o comparables) como métrica, 25 de las 47 terapias (53%) cumplieron con los estándares para PFS, mientras que solo 9 terapias (19%) cumplieron los estándares para el sistema operativo.
Medicamentos para el cáncer aprobados sobre la base de una variable subrogada y supervivencia general posterior: Análisis de 5 años de aprobaciones de la FDA
Entre 2008 y 2012, dos tercios de los nuevos fármacos contra el cáncer se aprobaron no porque ampliaran o mejoraran la vida de los pacientes, sino, en base a criterios indirectos de eficacia incierta o dudosa.
Los resultados indican que la FDA puede estar aprobando muchos medicamentos costosos y tóxicos que no mejoran la supervivencia global.
Un informe de la Oficina de Responsabilidad Gubernamental de 2009 criticó a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) por no cumplir con los compromisos del estudio posterior a la comercialización para las aprobaciones sustitutivas. Entre los más de 400 estudios postcomercialización solicitados, aproximadamente el 30% estaban pendientes, en curso, retrasados o terminados años después, sin embargo, la FDA nunca ejerció su autoridad para retirar un producto del mercado. Por estas razones, tratamos de investigar con qué frecuencia se aprueban los medicamentos contra el cáncer en función de un punto final sustituto, si se informan estudios posteriores para estos medicamentos y si los medicamentos mejoran la supervivencia general.
Criterios de sustitución en oncología: ¿Cuándo son aceptables para la toma de decisiones sobre su aprobación y su aplicación clínica?, ¿Están actualmente siendo utilizadas en exceso?
En este artículo se demuestra que el uso de criterios de valoración en oncología está muy extendido y en aumento. Al mismo tiempo, la fuerza de asociación entre los sustitutos utilizados y los resultados clínicamente significativos a menudo es desconocida o débil. Los intentos de validar a los sustitutos rara vez se llevan a cabo. Cuando se hace esto, la validación se basa solo en una fracción de los datos disponibles, y a menudo concluye que el sustituto es pobre. Los estudios posteriores a la comercialización, diseñados para asegurar que los medicamentos tengan beneficios significativos, a menudo no se realizan. Alternativamente, si un medicamento no mejora la calidad de vida o la supervivencia general, rara vez se revoca la autorización de comercialización.
Conclusión: El uso de resultados sustitutos debe limitarse a situaciones en las que un sustituto ha demostrado una capacidad robusta para predecir beneficios significativos, o donde los casos son graves, raros o con pocas opciones de tratamiento. En ambos casos, los sustitutos deben usarse solo cuando se han reclutado por completo los estudios continuos que examinan los puntos finales difíciles.
Hipertermia basada en nanopartículas magnéticas para el tratamiento del cáncer
La nanotecnología implica el estudio de la naturaleza a muy pequeña escala, buscando nuevas propiedades y aplicaciones. El desarrollo de esta área de conocimiento afecta en gran medida las disciplinas de biotecnología y medicina. El uso de materiales a nanoescala y en particular nanopartículasmagnéticas es actualmente un tema destacado en la asistencia sanitaria y las ciencias de la vida. Debido a sus propiedades físicas y químicas de tamaño ajustable, las nanopartículas magnéticas han demostrado una amplia gama de aplicaciones que van desde el diagnóstico médico hasta el tratamiento. Combinando una magnetización de alta saturación con una superficie adecuadamente funcionalizada, las nanopartículas magnéticas se proporcionan con una funcionalidad mejorada que les permite unirse selectivamente a las células o tejidos objetivo y desempeñar su papel terapéutico en ellos. En particular, las nanopartículas de óxido de hierro se están investigando activamente para lograr una destrucción celular cancerígena altamente eficiente a través de la hipertermia magnética.
La hipertermia en diferentes enfoques se ha utilizado en combinación con la radioterapia durante las últimas décadas, sin embargo, se han encontrado efectos secundarios nocivos graves en los tejidos sanos que se asocian con estos tratamientos. En este marco, la nanotecnología proporciona una solución novedosa y original con hipertermia magnética, que se basa en el uso de nanopartículas magnéticas para inducir remotamente el calor local cuando un campo magnético de radiofrecuenciase aplica, provocando un aumento de temperatura en aquellos tejidos y órganos donde están presentes las células tumorales. Por lo tanto, un factor importante que determina la eficiencia de esta técnica es la capacidad de las nanopartículas magnéticas para ser impulsadas y acumuladas en el área deseada dentro del cuerpo. Con este objetivo, las nanopartículas magnéticas deben estar estratégicamente funcionalizadas en la superficie para dirigirse selectivamente a las células y tejidos lesionados.
El papel de la musicoterapia en medicina paliativa y cuidados de apoyo
Este documento está diseñado para proporcionar una introducción a la musicoterapia en la continuidad de la atención del cáncer. El valor y el uso de la musicoterapia durante el diagnóstico y el tratamiento, la paliación, el hospicio, la muerte activa y el duelo han sido bien documentados. Se identificará el proceso de musicoterapia, se compartirá la investigación y se discutirá la importancia y el papel de la musicoterapia en la medicina paliativa y la atención de apoyo para el cáncer. La musicoterapia es invaluable en todo el proceso de tratamiento del cáncer.
Riesgo de carbohidratos dietéticos y cáncer de próstata: un metanálisis
La ingesta de carbohidratos se ha asociado de manera inconsistente con el riesgo de cáncer de próstata. Revisamos y resumimos cuantitativamente la evidencia de los estudios observacionales en un metanálisis. Se realizaron búsquedas en la base de datos PubMed para estudios observacionales relacionados con la asociación de la ingesta de carbohidratos y el riesgo de cáncer de próstata hasta el 25 de diciembre de 2013. Los riesgos relativos resumidos (RR) se estimaron mediante el uso de un modelo de efectos aleatorios. Se incluyeron 13 estudios de casos y controles con 4,367 casos y 6,205 controles, y 5 estudios de cohortes con 3,679 casos y 74,115 participantes en este metanálisis. El RR resumen del cáncer de próstata para la ingesta de carbohidratos más alta versus la más baja fue 1.06 [intervalo de confianza (IC) del 95%: 0.93-1.20, I (2) = 46.8%] para todos los estudios incluidos. En los análisis de subgrupos estratificados por el diseño del estudio, los RR resumen para el más alto vs. la ingesta más baja de carbohidratos fue 1.04 (IC 95%: 0.87-1.23) para estudios de casos y controles y 1.06 (IC 95%: 0.88-1.28) para estudios de cohortes. Para los 5 estudios que informaron resultados para el cáncer de próstata avanzado, el RR resumen fue de 0,92 (IC del 95%: 0,71 a 1,20). Este metaanálisis de estudios observacionales indica que no existe asociación entre la ingesta de carbohidratos y el riesgo de cáncer de próstata. Se necesitan más estudios para confirmar nuestros hallazgos.
