La silibinina es un polifenol vegetal natural con altas propiedades antioxidantes y anticancerígenas, que causa una eficacia de amplio espectro contra el cáncer, incluida la detención del ciclo celular y la apoptosis en la mayoría de los tipos de células cancerosas. La silibinina, al modular la apoptosis, la progresión del ciclo celular y las vías autofágicas en diversas rutas celulares y moleculares, podría usarse para diseñar estrategias anticancerígenas más efectivas. La silibinina también regula la expresión aberrante de miRNAs vinculada a muchos aspectos de la biología celular en el cáncer. Quizás el aspecto más interesante de la silibinina es su capacidad para activar múltiples vías de señalización celular para inducir un efecto biológico particular en varios tipos de células. Esta revisión analiza investigaciones que respaldan la capacidad de la silibinina para ser un modulador natural de los eventos biológicos celulares involucrados en la progresión del cáncer. En esta revisión se presentan las características más destacadas de la terapia con silibinina para optimizar los resultados clínicos para pacientes oncológicos. El objetivo de los tratamientos es hacer posible eliminar el tumor con los efectos secundarios mínimos y curar al paciente en la etapa temprana del cáncer. Por lo tanto, los extractos de plantas como la silibinina pueden incluirse en los tratamientos.
Metabolismo, transporte e interacciones farmacológicas de la silimarina
La silimarina, el extracto de cardo mariano y su principal flavonolignano silibina activo son productos comunes ampliamente utilizados en la fitoterapia de las enfermedades hepáticas. También tienen efectos prometedores para proteger el páncreas, los riñones, el miocardio y el sistema nervioso central. Sin embargo, se observan resultados inconsistentes en los diferentes estudios clínicos debido a la baja biodisponibilidad de la silimarina. Se realizaron amplios estudios para explorar el metabolismo y el transporte de silimarina / silibina, así como el impacto de su consumo en la farmacocinética de otros fármacos clínicos. Aquí, el objetivo fue resumir y resaltar el conocimiento actual del metabolismo y el transporte de la silimarina en ratas. Sin embargo, los compuestos que inhiben los transportadores de flujo de salida MRP2 y BCRP pueden mejorar la absorción y la actividad de la silibina. Aunque la silimarina inhibe ciertas enzimas metabolizadoras de fármacos y transportadores de fármacos, es poco probable que tales efectos se manifiesten en entornos clínicos. En general, la silimarina es una fitomedicina segura y bien tolerada.
Silibinina: inhibidor directo de STAT3
Se combinan esfuerzos experimentales y computacionales para delinear el mecanismo de acción a través de
que la flavonolignan silibinina se dirige a STAT3. La silibinina redujo la IL-6 inducible, constitutiva y activada por retroalimentación de STAT3 en tirosina 705 (Y705). La silibinina atenuó la fosfoactivación inducible de
Y705 en fusiones genéticas GFP-STAT3 sin alterar drásticamente la actividad de la quinasa de las quinasas STAK3 aguas arriba JAK1 y JAK2. Un estudio computacional comparativo basado en el acoplamiento y la simulación de dinámica molecular. Más de 14 inhibidores de STAT3 diferentes (STAT3i) predijeron que la silibinina podría unirse directamente con alta afinidad a ambos DOMINIOS; el de homología Src-2 (SH2) y el de unión al ADN (DBD) de STAT3.
La silibinina parcialmente superpuesta con la cavidad ocupada por otro STAT3i en el dominio SH2 para prevenir indirectamente la fosforilación de Y705, aún mostrando un modo de encuadernación único. Además, la silibinina fue el único STAT3i predicho para establecer interacciones directas con el ADN en su direccionamiento al STAT3 DBD. La prevención de la translocación nuclear STAT3 y el bloqueo de la unión de STAT3 activan su secuencia de ADN de consenso y la supresión de STAT3-.
La actividad transcripcional dirigida confirmó la silibinina como un STAT3i directo. Las características únicas de silibinina comoun STAT3i bimodal dirigido a SH2 y DBD hace que la silibinina sea una ventaja prometedora para diseñar nuevos y más efectivos.
La contribución de la alteración del metabolismo de la homocisteína a la disfunción endotelial: estado del arte
La homocisteína (Hcy) es un aminoácido no proteinogénico que contiene azufre formado durante el metabolismo del aminoácido esencial metionina. Hcy se considera un factor de riesgo para la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular (ECV), pero la base molecular de estas asociaciones sigue siendo difícil de alcanzar. El deterioro de la función endotelial, un evento inicial clave en el contexto de la aterosclerosis y las ECV, se observa de forma recurrente en la hiperhomocisteinemia (HHcy). Diversas observaciones pueden explicar la toxicidad vascular asociada con HHcy. Por ejemplo, Hcy interfiere con la producción de óxido nítrico (NO), un regulador maestro gaseoso de la homeostasis endotelial. Además, Hcy desregula las vías de señalización asociadas con otro gasotransmisor endotelial esencial: el sulfuro de hidrógeno. Hcy también media la pérdida de sistemas antioxidantes endoteliales críticos y aumenta la concentración intracelular de especies reactivas de oxígeno (ROS) que producen estrés oxidativo. ROS perturba el metabolismo de las lipoproteínas, lo que contribuye al crecimiento de lesiones vasculares ateroscleróticas. Además, el exceso de Hcy puede incorporarse indirectamente a las proteínas, un proceso denominado proteína N-homocisteinilación, que induce daño vascular. Por último, la hipometilación celular causada por la acumulación deLa S- adenosilhomocisteína (AdoHcy) también contribuye a la base molecular de la toxicidad vascular inducida por Hcy, un mecanismo que ha merecido nuestra atención en particular. AdoHcy es el precursor metabólico de Hcy, que se acumula en el contexto de HHcy y es un regulador negativo de la mayoría de las metiltransferasas celulares. En esta revisión, examinamos la biosíntesis y el catabolismo de Hcy y revisamos críticamente los hallazgos recientes que vinculan la interrupción de este metabolismo y la disfunción endotelial, enfatizando el impacto de HHcy en el estado de metilación de las células endoteliales.
La vitamina C inhibe las vías de señalización inducidas por el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
La vitamina C está presente en el citosol como ácido ascórbico, funcionando principalmente como cofactor de reacciones enzimáticas y como antioxidante para eliminar los radicales libres. El factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos humanos (GM-CSF) induce un aumento en las especies reactivas de oxígeno (ROS) y usa ROS para algunas funciones de señalización. Por lo tanto, investigamos el efecto de la vitamina C en las respuestas mediadas por GM-CSF. La carga de células U937 con vitamina C disminuyó los niveles intracelulares de ROS e inhibió la producción de ROS inducida por GM-CSF. La vitamina C suprimió la fosforilación dependiente de GM-CSF del transductor de señal y el activador de la transcripción 5 (Stat-5) y la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) (Erk1 y Erk2) de una manera dependiente de la dosis, al igual que la fosforilación de la quinasa MAP inducida tanto por interleucina 3 (IL-3) como por GM-CSF en células HL-60. En las células 293T transfectadas con subunidades de receptores alfa y beta GM-CSF (αGMR y βGMR), la fosforilación inducida por GM-CSF de la activación de βGMR y Jak-2 fue suprimida por la carga de vitamina C. La activación transcripcional mediada por GM-CSF de una construcción informadora de luciferasa que contiene sitios de unión a STAT también fue inhibida por la vitamina C. Estos resultados corroboran la importancia de ROS en la señalización de GM-CSF e indican un papel para la vitamina C en la modulación descendente de las respuestas de señalización de GM-CSF. Nuestros hallazgos apuntan a la vitamina C como un regulador de la transducción de señales redox de citocinas en las células de defensa del huésped y un posible papel en el control de las respuestas inflamatorias. La activación transcripcional mediada por GM-CSF de una construcción informadora de luciferasa que contiene sitios de unión a STAT también fue inhibida por la vitamina C.
Mitigación de la inflamación con alimentos
La sobreproducción constante de moléculas proinflamatorias conduce a inflamación crónica. A diferencia de la inflamación aguda, que es esencial para la curación, la inflamación crónica puede retrasar la curación y, si no se controla, puede contribuir a una serie de enfermedades. Cada vez hay más pruebas de que algunos factores dietéticos pueden desempeñar funciones importantes para mantener la salud e incluso revertir la progresión de enfermedades crónicas, con efectos antiinflamatorios como mecanismo subyacente importante. Tales hallazgos se suman al cuerpo de evidencia de que ciertos componentes de la dieta, incluidos los polifenoles y otros tipos de compuestos, que se encuentran en varios factores de la dieta, como frutas, bayas, verduras, nueces, granos enteros y alimentos de origen marino pueden desempeñar un papel importante en atenuar y mitigar procesos proinflamatorios crónicos asociados con enfermedades crónicas.
Efecto de la vitamina C sobre la inflamación y los marcadores metabólicos en adultos obesos hipertensos y / o diabéticos: un ensayo controlado aleatorio
La obesidad está bien asociada como factor de interferencia en enfermedades metabólicas como la hipertensión y la diabetes al aumentar la secreción de marcadores proinflamatorios del tejido adiposo. Con efectos saludables, la vitamina C podría funcionar como un agente antiinflamatorio a través de su capacidad antioxidante.
El objetivo del estudio informado aquí fue identificar el efecto de la vitamina C en la reducción de los niveles de marcadores inflamatorios en adultos obesos hipertensos y / o diabéticos.
Sujetos y métodos:
Sesenta y cuatro pacientes obesos, que eran hipertensos y / o diabéticos y tenían altos niveles de marcadores inflamatorios, de los centros de atención primaria de la ciudad de Gaza, Palestina, se inscribieron en uno de los dos grupos en un ensayo abierto, paralelo, controlado y aleatorizado. Un total de 33 pacientes fueron asignados al azar a un grupo de control y 31 pacientes fueron asignados al azar a un grupo experimental. El grupo experimental fue tratado con 500 mg de vitamina C dos veces al día.
Resultados:
En el grupo experimental, la vitamina C redujo significativamente los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP), interleucina 6 (IL-6), glucosa en sangre en ayunas (FBG) y triglicéridos (TG) después de 8 semanas de tratamiento. (total: P <0,001); no aparecieron cambios en el colesterol total (TC). En el grupo control, hubo reducciones significativas en FBG y TG ( P = 0.001 y P = 0.026, respectivamente), y no hubo cambios en hs-CRP, IL-6 o TC. Al comparar los cambios en el grupo experimental con los del grupo control en el punto final, se descubrió que la vitamina C había alcanzado importancia clínica en el tratamiento de la efectividad para reducir los niveles de hs-CRP, IL-6 y FBG ( P = 0.01, P = 0.001 y P<0.001, respectivamente), pero no se encontraron cambios significativos en TC o TG.
Conclusión
La vitamina C (500 mg dos veces al día) tiene efectos potenciales para aliviar el estado inflamatorio al reducir la hs-CRP, IL-6 y FBG en pacientes obesos hipertensos y / o diabéticos.
Tratamiento de la hipertensión con ácido ascórbico
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, demostramos que el tratamiento de pacientes hipertensos con ácido ascórbico disminuye la presión arterial. Se justifican estudios adicionales de ácido ascórbico para tratar la hipertensión, con criterios de valoración clínicos.
La suplementación con vitaminas C y E mejora la rigidez arterial y la función endotelial en pacientes hipertensos esenciales
La hipertensión esencial se caracteriza por disfunción endotelial, rigidez arterial y aumento del estrés oxidativo. Evaluamos el efecto del tratamiento combinado a corto plazo con los antioxidantes vitaminas C y E sobre la función endotelial, la rigidez arterial y el estrés oxidativo en pacientes hipertensos esenciales no tratados.
Métodos:
Se utilizó un diseño de estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para asignar a 30 pacientes hipertensos esenciales masculinos a vitamina C (1 g) y vitamina E (400 UI) o placebo durante 8 semanas. La respuesta dependiente del endotelio se evaluó como dilatación mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial. La rigidez arterial se evaluó como la velocidad de la onda del pulso central (PWV) y el índice de aumento (AIx). Se midieron los marcadores plasmáticos de estrés oxidativo y estado antioxidante.
Resultados:
Después de la suplementación con vitaminas, la fiebre aftosa mejoró significativamente. El VPP central se redujo significativamente, mientras que AIx tendió a disminuir. Los niveles de vitaminas plasmáticas y la capacidad antioxidante aumentaron significativamente. Los niveles de estrés oxidativo disminuyeron. Los cambios en el VPP central se relacionaron con cambios en los niveles de estrés oxidativo.
Conclusiones:
El tratamiento combinado con vitaminas C y E tiene efectos beneficiosos sobre la vasodilatación dependiente del endotelio y la rigidez arterial en pacientes hipertensos esenciales no tratados. Este efecto está asociado con cambios en los marcadores plasmáticos de estrés oxidativo.
Efecto de la vitamina C sobre la glucosa en sangre, los lípidos en suero y la insulina en suero en pacientes con diabetes tipo 2
La diabetes mellitus es uno de los trastornos metabólicos más comunes que causa complicaciones micro y macrovasculares. Debido a los efectos aditivos de la hiperglucemia y la hiperlipidemia para las enfermedades cardiovasculares, las anormalidades lipídicas deben evaluarse en la diabetes. Como la vitamina C es conocida por sus efectos beneficiosos sobre los lípidos séricos y la hemoglobina glucosilada (HbA1c), evaluamos el efecto de diferentes dosis de vitamina C sobre la glucosa en sangre, los lípidos séricos y la insulina sérica en individuos con diabetes mellitus tipo 2.
MÉTODOS
Un total de 84 pacientes con diabetes tipo 2 remitidos al Centro de Investigación de Diabetes Yazd, Irán, fueron incluidos en el estudio. Recibieron al azar 500 mg o 1000 mg diarios de vitamina C durante seis semanas. El azúcar en sangre en ayunas (FBS), los triglicéridos (TG), el colesterol total (TC), las lipoproteínas de baja y alta densidad (LDL, HDL), la hemoglobina glucosilada HbA (Ic) y la insulina sérica se midieron antes y después del consumo de vitamina C y los resultados fueron analizado.
RESULTADOS
Se observó una disminución significativa en FBS, TG, LDL, HbA1c e insulina sérica en el grupo suplementado con 1000 mg de vitamina C. Sin embargo, la dosis de 500 mg de vitamina C no produjo ningún cambio significativo en ninguno de los parámetros estudiados.
INTERPRETACIÓN Y CONCLUSIÓN:
Nuestros resultados indican que el consumo diario de 1000 mg de vitamina C suplementaria puede ser beneficioso para disminuir la glucosa en sangre y los lípidos en pacientes con diabetes tipo 2 y, por lo tanto, reducir el riesgo de complicaciones.
Regulación del transporte de Vitamina C
El ácido ascórbico y el ácido deshidroascórbico (DHAA, vitamina C oxidada) son fuentes dietéticas de vitamina C en humanos. Ambos nutrientes son absorbidos de la luz del intestino y los túbulos renales por, respectivamente, los enterocitos y las células epiteliales renales. Posteriormente, la vitamina C circula en la sangre y entra en todas las otras células del cuerpo. Con respecto al flujo a través de la membrana plasmática, la difusión simple de ácido ascórbico juega un papel pequeño o insignificante. Más importantes son los mecanismos específicos de transporte y metabolismo que concentran la vitamina C intracelularmente para mejorar su función como cofactor enzimático y antioxidante. Los mecanismos de transporte conocidos son la difusión facilitada de DHAA a través de transportadores sensibles a la glucosa e insensibles, la difusión facilitada de ascorbato a través de canales, exocitosis de ascorbato en vesículas secretoras, y transporte activo secundario de ascorbato a través de los transportadores de vitamina C dependientes de sodio SVCT1 y proteínas SVCT2 que están codificadas por los genes Slc23a1 y Slc23a2, respectivamente. Se revisa la evidencia que indica que estas vías de transporte están reguladas bajo condiciones fisiológicas y alteradas por el envejecimiento y la enfermedad.
El ciclo metionina-homocisteína y sus efectos sobre las enfermedades cognitivas. (Homocisteína y cognitiva)
La homocisteína, un aminoácido que contiene azufre, es un metabolito del aminoácido esencial metionina, y existe en una intersección bioquímica crítica en el ciclo de la metionina, entre la S-adenosilmetionina, el donante de metilo ubicuo indispensable y las vitaminas B12 y ácido fólico. Los altos niveles de homocisteína en la sangre indican un colapso en este proceso vital, lo que resulta en consecuencias bioquímicas y de vida de gran alcance. El vínculo entre la homocisteína y la enfermedad cardiovascular está bien establecido y se ha demostrado que la disminución de la homocisteína total en plasma al proporcionar cofactores nutricionales para su metabolismo reduce el riesgo de eventos cardiovasculares. Ha surgido información sobre una conexión entre el metabolismo de la homocisteína y la función cognitiva, desde un deterioro cognitivo leve (pérdida de memoria relacionada con la edad) hasta la demencia vascular y el Alzheimer. s enfermedad. Las deficiencias significativas en los cofactores de remetilación de homocisteína cobalamina (B12) y ácido fólico, así como el cofactor de transulfuración de vitamina B6, se ven comúnmente en la población de edad avanzada, con un aumento resultante en la homocisteína con la edad avanzada. La hiperhomocisteinemia ha demostrado ser un factor de riesgo independiente para la disfunción cognitiva. El daño vascular directo e indirecto puede ser causado por la homocisteína, que se ha implicado en la demencia vascular, con un mayor riesgo de infartos cerebrales múltiples y demencia a medida que aumentan los niveles de homocisteína. Se ha encontrado una correlación significativa entre el riesgo de enfermedad de Alzheimer y los altos niveles plasmáticos de homocisteína, así como los bajos niveles de ácido fólico y las vitaminas B6 y B12. Se cree que todas estas asociaciones de enfermedades están interrelacionadas a través del aumento de la homocisteína y la S-adenosilhomocisteína y la posterior hipometilación de numerosas sustancias, incluidos el ADN y las proteínas, que hacen que las estructuras vasculares y las neuronas sean más susceptibles al daño y la apoptosis. Proporcionar los cofactores nutricionales para el correcto funcionamiento del ciclo de metionina puede mejorar la metilación y proteger el cerebro del daño. Es necesario realizar más estudios para evaluar si esto también reducirá el riesgo de enfermedades cognitivas y / o mejorará el funcionamiento cognitivo. Proporcionar los cofactores nutricionales para el correcto funcionamiento del ciclo de metionina puede mejorar la metilación y proteger el cerebro del daño. Es necesario realizar más estudios para evaluar si esto también reducirá el riesgo de enfermedades cognitivas y / o mejorará el funcionamiento cognitivo. Proporcionar los cofactores nutricionales para el correcto funcionamiento del ciclo de metionina puede mejorar la metilación y proteger el cerebro del daño. Es necesario realizar más estudios para evaluar si esto también reducirá el riesgo de enfermedades cognitivas y / o mejorará el funcionamiento cognitivo.
La homocisteína provoca una respuesta al daño del ADN en las neuronas que promueve la apoptosis y la hipersensibilidad a la excitotoxicidad
Los niveles plasmáticos elevados del aminoácido homocisteína que contiene azufre aumentan el riesgo de aterosclerosis, accidente cerebrovascular y posiblemente enfermedad de Alzheimer, pero se desconocen los mecanismos subyacentes. Ahora informamos que la homocisteína induce la apoptosis en las neuronas del hipocampo de la rata. Las roturas de la cadena de ADN y la activación asociada de la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP) y el agotamiento de NAD ocurren rápidamente después de la exposición a la homocisteína y preceden a la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la activación de la caspasa. El inhibidor de PARP 3-aminobenzamida (3AB) protege a las neuronas contra el agotamiento de NAD inducido por homocisteína, la pérdida del potencial transmembrana mitocondrial y la muerte celular, lo que demuestra un requisito para la activación de PARP y / o el agotamiento de NAD en la apoptosis inducida por homocisteína. La inhibición de la caspasa acelera la pérdida del potencial mitocondrial y cambia el modo de muerte celular a necrosis; La inhibición de PARP con 3AB atenúa este efecto de inhibición de caspasa. La homocisteína aumenta notablemente la vulnerabilidad de las neuronas del hipocampo a las lesiones excitotóxicas y oxidativas en cultivos celulares yin vivo , lo que sugiere un mecanismo por el cual la homocisteína puede contribuir a la patogénesis de los trastornos neurodegenerativos.
Descripción general del metabolismo de la homocisteína y el folato, con referencias especiales a enfermedades cardiovasculares y defectos del tubo neural
Este resumen aborda el metabolismo de la homocisteína y el folato. Se describen sus funciones y complejidad, lo que lleva a explicaciones de por qué el metabolismo alterado de la homocisteína y el folato está implicado en muchas enfermedades diferentes, incluidos defectos congénitos como cardiopatía congénita, labio leporino y paladar hendido, complicaciones tardías del embarazo, diferentes tipos de enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas, osteoporosis y cáncer Además, se describen los errores congénitos que conducen a hiperhomocisteinemia y homocistinuria. Estos modelos de hiperhomocisteinemia humana extrema proporcionan conocimiento sobre qué parte de las vías de homocisteína y folato están vinculadas a qué enfermedad. Por ejemplo, el riesgo muy alto de enfermedad oclusiva arterial y venosa en pacientes con hiperhomocisteinemia severa, independientemente de la ubicación del defecto en la remetilación o transulfuración, indica que la homocisteína en sí o uno de sus derivados «directos» se considera tóxico para el sistema cardiovascular. Finalmente, las enfermedades comunes asociadas con la homocisteína elevada se discuten con el foco en la enfermedad cardiovascular y los defectos del tubo neural.
Dificultades vitamínicas y defectos del tubo neural
El folato en suero, el folato de glóbulos rojos, la vitamina C de los glóbulos blancos, el índice de saturación de riboflavina y la vitamina A en suero se determinaron durante el primer trimestre del embarazo en más de 900 casos. Para cada uno de estos había una clase social I + II que mostraba los niveles más altos que diferían significativamente de otras clases, excepto el folato sérico. En 6 madres que dieron a luz a bebés con defectos del tubo neural, el folato sérico del primer trimestre, el folato de glóbulos rojos, la vitamina C de los glóbulos blancos y los valores de riboflavina fueron más bajos que en los controles. A pesar de los pequeños números, las diferencias fueron significativas para el folato de glóbulos rojos (P menor que 0-001) y la vitamina C de glóbulos blancos (P menor que 0-05). Estos hallazgos son compatibles con la hipótesis de que las deficiencias nutricionales son significativas en la causa de defectos congénitos del tubo neural en el hombre.
