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Confrontando tumores sólidos: la vitamina C toma el gen KRAS

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En un estudio publicado en la edición del 11 de diciembre de 2015 de Science, Lewis C. Cantley, PhD, Director del Sandra and Edward Meyer Cancer Center, Weill Cornell Medicine y su equipo informaron que altas dosis de vitamina C afectaron el crecimiento de los tumores colorrectales mutantes KRAS y BRAF mutantes. Ahora, los investigadores se han trasladado a ensayos en humanos para confirmar sus hallazgos anteriores.

Las células mutadas en KRAS producen cantidades inusualmente grandes de GLUT1, una proteína que transporta glucosa a través de la membrana celular, suministrando a las células cancerosas los altos niveles del nutriente que necesitan para sobrevivir. GLUT1 también transporta la forma oxidada de vitamina C, el ácido deshidroascórbico (DHA), a la célula. Normalmente, solo una pequeña fracción de vitamina C en el torrente sanguíneo se convierte en DHA, pero en el microambiente de los tumores mutantes kras, el oxígeno reactivo generado por el tumor convierte gran parte de la vitamina C en DHA, que puede ingresar al tumor rápidamente. Una vez dentro, el DHA actúa como un caballo de Troya. Los antioxidantes naturales dentro de la célula cancerosa intentan convertir el DHA de nuevo en ácido ascórbico; en el proceso, estos antioxidantes se agotan y la célula muere por estrés oxidativo.

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«Las mutaciones kras son prevalentes en los cánceres de tumores sólidos, y alrededor del 40 al 50 por ciento de los cánceres de colon tienen una mutación en la vía RAS, que incluye los genes KRAS, NRAS y BRAF. Una mutación en esta vía hace que la enfermedad sea más agresiva y menos propensa a responder a las terapias actuales», agrega el Dr. Shah. «Históricamente, estos tumores han sido muy difíciles de tratar. De hecho, se utilizan como un biomarcador para la exclusión de la terapia dirigida al inhibidor de EGFR disponible», dice el Dr. Shah.

Además, las muestras tumorales recogidas durante la cirugía se someterán a una extensa secuenciación genética y caracterización molecular, e incluirán el desarrollo de modelos organoides. Los organoides serán tratados con vitamina C ex vivo para ver si la respuesta replica la respuesta del paciente. «Más importante aún, los organoides nos proporcionan la capacidad de manipularlos para que podamos ver si también pueden superar la resistencia», dice el Dr. Shah.

Enlace a la fuente original: Cantley, L. et Shah, M. (2018) Confrontando tumores sólidos: la vitamina C toma el gen KRAS. NewYork-Presbyterian

La promoción mediada por la diabetes de la carcinogénesis de la mucosa del colon se asocia con disfunción mitocondrial

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INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer, incluido el de colon (CC).

CONFLICTO

Sin embargo, recientemente no se informó de ninguna influencia de la DM2 en el pronóstico del CC, lo que sugiere que cualquier efecto podría estar en las primeras etapas del desarrollo del tumor.

HIPÓTESIS

Se plantea la hipótesis de que la DM2 puede crear un ambiente en el tejido sano, que actúa como un impulsor de la carcinogénesis de acuerdo con el concepto de campo de la cancerización.

OBJETIVO

Este artículo se enfoca sobre detectar la carcinogénesis temprana mediante el análisis de tumor pareado y colónico normal mediante muestras de mucosa de los mismos pacientes. La mucosa se analizó cuantitativamente en 28 individuos (12 diabéticos y 16
no diabéticos) por espectrometría de masas con etiquetado isobárico. En un análisis que apuntaba a mitocondrias y ribosomas, solamente
seis proteínas fueron reguladas al alza por la diabetes tanto en el tumor como en la mucosa, de las cuales, cinco eran proteínas mitocondriales.

DESARROLLO

Se confirmó la importancia de la expresión diferencial en diabéticos versus mucosa no diabética para MRPL53, MRPL18 y TIMM8B. También, se encontraron niveles más altos de MRPL18, TIMM8B y EIF1A en células epiteliales normales del colon expuestas a condiciones de alta glucosa.

HALLAZGOS

El estudio concluye que la DM2 se asocia con cambios moleculares específicos en la mucosa de pacientes con CC, consistente con campo de cancerización en un diabético medioambiente.

La firma de proteína mitocondrial identifica un objetivo terapéutico potencial que podría ser la base del mayor riesgo de CC en diabéticos.

Enlace a la fuente original: Del Puerto‐Nevado, L., Santiago‐Hernandez, A., Solanes‐Casado, S. [et al] (2019) Diabetes‐mediated promotion of colon mucosa carcinogenesis is associated with mitochondrial dysfunction. Mol Oncol

[También aquí (PubMed) ]

Terapia contra el cáncer de vejiga con un complejo peptídico tumoricida conformacionalmente fluido

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–>La alfa-lactalbúmina parcialmente desplegada forma la aldea compleja del ácido oleico, con actividad tumoricida potente.

–>Aquí se define un enfoque molecular basado en péptidos para atacar y matar las células tumorales y la evidencia de su potencial clínico (ClinicalTrials.gov NCT03560479).

Un péptido alfa-helicoidal de 39 residuos de la alfa-lactalbúmina se muestra para ganar la mortalidad para las células del tumor formando los complejos del ácido oleico (alpha1-oleate). Las mediciones de resonancia magnética nuclear y las simulaciones computacionales revelan un núcleo lipídico rodeado de motivos de péptidos alfa-helicoidales conformacionalmente fluidos. En un solo centro, controlado con placebo, doble ciego fase I / II ensayo clínico de intervención de cáncer de vejiga no invasivo muscular se alcanzan todos los puntos finales primarios de seguridad y eficacia del tratamiento con alfa1-oleato, según lo evaluado en un análisis provisional.

Las instilaciones intra-vesicales de alpha1-oleate accionan el vertimiento masivo de las células del tumor y se reduce el tamaño de tumor pero no se detecta ningunos efectos secundarios droga-relacionados (puntos finales primarios). Las células diseminadas contienen alfa1-oleato, los tumores tratados muestran evidencia de apoptosis y se inhibe la expresión de genes relacionados con el cáncer (criterios de valoración secundarios).

Los resultados son especialmente alentadores para el cáncer de vejiga, donde los fracasos terapéuticos y las altas tasas de recurrencia crean una gran necesidad médica insatisfecha.

Enlace a la fuente: Brisuda, A., Ho, J., S. Kandiyal, P. (2021) Terapia contra el cáncer de vejiga con un complejo peptídico tumoricida conformacionalmente fluido. Nature

La peroxidación de ácidos grasos poliinsaturados n-3 y n-6 en el ambiente ácido del tumor conduce a efectos anticancerígenos mediados por ferroptosis

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La acidosis tumoral promueve la progresión de la enfermedad mediante la estimulación del metabolismo de los ácidos grasos (FA) en las células cancerosas. En lugar de bloquear el uso de AG por parte de las células cancerosas ácidas, se examina si la absorción excesiva de AG específicos podría producir efectos antitumorales.

Se encuentra que n-3, pero también notablemente n-6 poliinsaturados FA (PUFA) inducían ferroptosis selectivamente en células cancerosas bajo acidosis ambiental. Al exceder la capacidad amortiguadora del almacenamiento de triglicéridos en gotitas de lípidos, la peroxidación de PUFA n-3 y n-6 produjo efectos citotóxicos en proporción al número de dobles enlaces y aún más en presencia de diacilglicerol aciltransferasa, inhibidores (DGATi).

Finalmente, una dieta rica en ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n-3 retrasó significativamente el crecimiento del tumor de ratón en comparación con una dieta rica en ácidos grasos monoinsaturados, un efecto acentuado aún más por la administración de DGATi o inductores de ferroptosis. Estos datos señalan a los PUFA dietéticos como una modalidad antitumoral adyuvante selectiva que puede complementar eficazmente los enfoques farmacológicos.

Enlace a la fuente: Dierge, E., Debock, E., Guilbaud, C. [et al.] (2021)La peroxidación de ácidos grasos poliinsaturados n-3 y n-6 en el ambiente ácido del tumor conduce a efectos anticancerígenos mediados por ferroptosis. Celpress

 

La vitamina C activa la piruvato deshidrogenasa (PDH) que se dirige al ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) mitocondrial en el cáncer de colon con mutación KRAS hipóxico

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Antecedentes: en los tumores hipóxicos, la retroalimentación positiva entre el KRAS oncogénico y el HIF-1α implica cambios metabólicos que se correlacionan con la resistencia a los fármacos y un mal pronóstico en el cáncer colorrectal. Hasta el momento, las moléculas dirigidas a KRAS diseñadas no muestran beneficios claros en la supervivencia general del paciente (POS), por lo que la modulación farmacológica del ciclo aberrante del ácido tricarboxílico (TCA) en el cáncer hipóxico se ha propuesto como una vulnerabilidad metabólica de los tumores impulsados ​​por KRAS.

Métodos: Se llevaron a cabo anexina V-FITC y ensayos de viabilidad celular para verificar la citotoxicidad de la vitamina C en KRAS mutantes SW480 y DLD1, así como en células epiteliales colónicas humanas inmortalizadas (HCEC). La expresión y la actividad de HIF1a se determinaron mediante Western blot y ensayos de análisis funcional. Dianas directas de HIF1a La expresión de GLUT1 y PDK1 se comprobó mediante Western blot y qRT-PCR. Se realizaron ensayos inmunohistoquímicos en tumores derivados de xenoinjertos murinos para validar observaciones previas in vivo . La expresión de PDH dependiente de vitamina C y la modulación de la actividad se detectaron mediante Western blot y ensayos de actividad colorimétrica. Los niveles de acetil-Coa y la actividad de la citrato sintasa se evaluaron usando ensayos de actividad colorimétrica / fluorométrica. Potencial de membrana mitocondrial (Δ ψ) y los niveles de ATP celular se analizaron mediante una prueba fluorométrica y luminiscente.

Resultados: PDK-1 en células CRC mutantes KRAS y xenoinjertos murinos se reguló negativamente usando dosis farmacológicas de vitamina C a través de la hidroxilación de prolina (Pro402) del factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1) α, correlacionándose con una expresión disminuida del transportador de glucosa. 1 (GLUT-1) en ambos modelos. 

La vitamina C indujo un notable agotamiento de ATP, una rápida disipación de Δ ψ mitocondrial y una disminución de la fosforilación de la piruvato deshidrogenasa E1-α en la serina 293, lo que aumentó la actividad de la PDH y la citrato sintasa.

Conclusión: Se reporta un papel sorprendente y no reportado previamente de la vitamina C en la regulación de la actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH), luego modulando el ciclo del TCA y el metabolismo mitocondrial en el cáncer de colon mutante KRAS. Debe considerarse más a fondo el posible impacto de la vitamina C en el tratamiento clínico de las neoplasias colorrectales quimiorresistentes anti-EGFR.

Enlace a la fuente: Cenigaonandia Campillo, A., Serna Blasco, R., Gómez Ocabo, L. (et al) (2011) La vitamina C activa la piruvato deshidrogenasa (PDH) que se dirige al ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) mitocondrial en el cáncer de colon con mutación KRAS hipóxico Theranostics.

Integrando el microambiente tumoral en la terapia contra el cáncer

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La progresión tumoral está mediada por la interacción recíproca entre las células tumorales y su microambiente tumoral circundante (EMT), que entre otros factores abarca el medio extracelular, las células inmunes, los fibroblastos y el sistema vascular. Sin embargo, la complejidad del cáncer va más allá de la interacción local de las células tumorales con su microambiente. Estamos en el camino hacia la comprensión del cáncer desde un punto de vista sistémico donde el macroambiente del huésped también juega un papel crucial en la determinación de la progresión del tumor. De hecho, está surgiendo evidencia creciente sobre el impacto de la microbiota intestinal, el metabolismo, la biomecánica y el eje neuroinmunológico en el cáncer. Por lo tanto, los factores externos capaces de influir en todo el sistema corporal, como el estrés emocional, la cirugía o los factores psicosociales, debe tenerse en cuenta para mejorar el manejo y el tratamiento de pacientes con cáncer. 

En este artículo, se revisa biomecánica

los biomarcadores pronósticos y predictivos, así como su evaluación potencial y análisis cuantitativo. Nuestro objetivo general es abrir nuevos campos de estudio y posibilidades de intervención, en el marco de una visión integral del cáncer como tejido funcional con la capacidad de responder a diferentes factores no citotóxicos, fuerzas hormonales, inmunológicas y mecánicas, y otros. inducir estroma y reprogramación tumoral.

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Transformación metabólica en el cáncer

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En 2000, Douglas Hanahan y Robert Weinberg publicaron una revisión que detalla las seis características del cáncer. Estos son seis fenotipos que requiere un tumor para convertirse en un tumor maligno completo: señales de crecimiento persistentes, evasión de la apóptosis, insensibilidad a las señales anti-crecimiento, potencial replicativo ilimitado, angiogénesis e invasión y metástasis. Sin embargo, cada vez es más claro que estos fenotipos no retratan toda la historia y que se necesitan otras características distintivas: una de ellas es un cambio en el metabolismo celular. El ambiente del tumor crea una colección única de tensiones a las cuales las células deben adaptarse para sobrevivir. Este entorno está formado por la proliferación incontrolada de células, que ignoran las señales que crearían una arquitectura tisular normal.

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Un enfoque alométrico de la angiogénesis tumoral

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La angiogénesis es uno de los principales factores de apoyo de la progresión tumoral. Es un conjunto complejo de interacciones junto con hipoxia e inflamación, que regulan el crecimiento tumoral.

El objetivo de este estudio es examinar el efecto de la angiogénesis con un enfoque alométrico aplicado a la angiogénesis y los factores reguladores. Los resultados muestran que la alometría tiene el potencial de describir este aspecto, incluida la función de transporte de tipo sigmoide. Hay condiciones particulares bajo las cuales el control complejo maximiza la masa tumoral relativa. Se comprobó el crecimiento lineal del diámetro del tumor maligno con un enfoque alométrico.

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El bloqueo de glutamina induce programas metabólicos divergentes para superar la evasión inmune del tumor

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Las características metabólicas de los tumores presentan obstáculos considerables para la función de las células inmunes y la inmunoterapia contra el cáncer. Usando un antagonista de la glutamina, desmantelamos metabólicamente el microambiente inmunosupresor de los tumores. Demostramos que el bloqueo de glutamina en ratones con tumor suprime el metabolismo oxidativo y glucolítico de las células cancerosas, lo que conduce a una disminución de la hipoxia, la acidosis y el agotamiento de nutrientes. Por el contrario, las células T efectoras respondieron al antagonismo de la glutamina regulando notablemente el metabolismo oxidativo y adoptando un fenotipo altamente activado y de larga vida. Estos cambios divergentes en el metabolismo celular y la programación forman la base de potentes respuestas antitumorales.

Enlace a la fuente: Leone, R., Zhao, L., Im, S. [et al] (2019) Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion. Science

Análisis del resultado del tratamiento de la quimioterapia combinada con electro-hipertermia modulada en comparación con la quimioterapia sola para el cáncer cervical recurrente después de la irradiación

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La supervivencia de los pacientes con cáncer cervical recurrente después de la irradiación sigue siendo pobre. Se ha demostrado que la quimioterapia combinada con hipertermia mejora la tasa de respuesta. El presente estudio se realizó para evaluar el efecto de la electro-hipertermia modulada combinada con quimioterapia convencional en comparación con la quimioterapia sola en el cáncer cervical recurrente previamente tratado con irradiación. Un total de 20 pacientes fueron tratados con quimioterapia sola, y 18 fueron tratados con quimioterapia combinada con electro-hipertermia modulada. Un solo paciente fue tratado con quimio-radioterapia como tratamiento primario y luego recayó; el tumor era inoperable y radio refractario tras la recurrencia. Se incluyeron metástasis locales, incluida la metástasis de los ganglios linfáticos paraaórticos y los ganglios linfáticos pélvicos adyacentes, pero se excluyeron las metástasis a distancia. La electro-hipertermia modulada se realizó tres veces por semana a partir del inicio de la quimioterapia, y los pacientes se sometieron a un total de 36 sesiones. La respuesta general (remisión completa + remisión parcial + enfermedad estable / enfermedad progresiva) al tratamiento fue significativamente mayor en el grupo de pacientes que se sometieron a quimioterapia combinada con electro-hipertermia modulada (P = 0.0461), y en la evaluación realizada en el último seguimiento Durante la visita, la tasa de respuesta fue significativamente mayor (P = 0.0218). Además, no se informaron complicaciones graves. En el presente estudio, en pacientes con cáncer cervical recurrente previamente tratados con irradiación, la tasa de respuesta general para pacientes tratados con quimioterapia combinada con electro-hipertermia modulada fue significativamente mayor que para aquellos tratados con quimioterapia sola.

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Avances sobre la influencia del tejido adiposo en el adenocarcinoma de próstata

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Numerosos estudios han intentado interpretar la asociación entre la obesidad y el cáncer de próstata (CaP), aunque los resultados no han sido concluyentes debido a que existe una gran dificultad para evaluar sus efectos de sobre el desarrollo del CaP. Dicha dificultad radica en que no solo implica un exceso de grasa corporal, sino también una alteración de diversos parámetros fisiológicos que aumentan la agresividad del tumor.
Objetivos: Realizar una puesta al día sobre el rol del tejido adiposo en el desarrollo del CaP.
Material y métodos: se realizó una búsqueda bibliográfica y lectura compresiva de artículos relacionados con

  • tejido adiposo
  • obesidad
  • adipoquinas
  • cáncer de próstata

Todo ello en Pubmed y revistas científicas.
Resultados: Estudios recientes indican que la obesidad influiría en la carcinogénesis prostática mediante factores promotores (andrógenos, leptina, VEGF, IL-6, insulina e IGF-1) y factores protectores (adiponectina e IGFBP-3). Los mecanismos potenciales mediante los cuales la obesidad podría iniciar, promover o favorecer la progresión del CaP son los bajos niveles de testosterona y altos niveles de estrógenos, el síndrome metabólico coexistente, el aumento en la secreción de leptina, VEGF, IL-6 y TNF-a y disminución de adiponectina, y la excesiva ingesta de grasas saturadas.
Conclusiones: El exceso de tejido adiposo en el organismo podría promover la progresión del CaP, más que ser un factor de riesgo. Sin embargo, futuros estudios son necesarios para esclarecer aún más la relación entre las adipoquinas y el CaP con el fin de desarrollar nuevas medidas de prevención y tratamiento de este tumor.

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Predicción de la efectividad en el mundo real de las terapias contra el cáncer utilizaqndo la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión de los ensayos clínicos: evidencia empírica en el marco establecido por ASCO

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Este estudio tiene como objetivo medir la relación entre la eficacia de los ensayos controlados aleatorios (ECA) de fase III y la eficacia en el mundo real para los tratamientos de oncología, así como la forma en que varía esta relación según el uso de ECR de puntos finales sustituto versus supervivencia general.

CONCLUSIONES:
Los beneficios del tratamiento de la SG del mundo real fueron similares a los observados en los ECA basados ​​en los criterios de valoración de la SG, pero fueron un 16% menos que las estimaciones de eficacia de los ECA basados ​​en los criterios de valoración sustitutos. Sin embargo, estos resultados varían según el tumor y la línea de terapia.

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Efecto inhibitorio de la fracción MD en la metástasis tumoral: implicación de la activación de las células NK y la supresión de la expresión de la molécula de adhesión intercelular (ICAM) -1 en las células endoteliales vasculares pulmonares

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La actividad antimetastásica de MD-Fraction extraída del hongo maitake (Grifola frondosa) se examinó en un modelo experimental murino de metástasis pulmonar. La administración intraperitoneal de MD-Fraction 2 d antes de la implantación del tumor inhibió significativamente la metástasis pulmonar del carcinoma de colon 26 y las células de melanoma B16 / BL6. En este modelo, MD-Fraction mejoró la producción de IL-12 a partir de células presentadoras de antígeno (APC). El tratamiento con MD-Fraction activó las células NK y aumentó la citotoxicidad contra las células de carcinoma YAC-1 y colon-26. Además, el agotamiento de las células NK con anti-asialo GM1 abolió el efecto inhibitorio de MD-Fraction sobre la metástasis pulmonar de las células de colon-26. Ex vivo, la adhesión de células B16 / BL6 a células endoteliales vasculares pulmonares murinas activadas con LPS fue inhibida por la fracción MD y el anticuerpo de la molécula de adhesión anti-intercelular (ICAM) -1.

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El microbioma intestinal modula la respuesta a la inmunoterapia anti-PD-1 en pacientes con melanoma

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Los modelos de ratón preclínicos sugieren que el microbioma intestinal modula la respuesta del tumor a la inmunoterapia con bloqueo del punto de control; sin embargo, esto no ha sido bien caracterizado en pacientes humanos con cáncer. Aquí examinamos el microbioma oral y intestinal de pacientes con melanoma que se sometieron a inmunoterapia con proteína 1 (PD-1) anti-muerte celular programada ( n = 112). Se observaron diferencias significativas en la diversidad y la composición del microbioma intestinal de los pacientes que respondieron frente a los que no respondieron. El análisis de muestras de microbioma fecal de pacientes ( n= 43, 30 respondedores, 13 no respondedores) mostró una diversidad alfa significativamente mayor ( P <0.01) y una abundancia relativa de bacterias de la familia Ruminococcaceae (P<0.01) en pacientes que respondieron. Los estudios metagenómicos revelaron diferencias funcionales en las bacterias intestinales en los respondedores, incluido el enriquecimiento de las vías anabólicas. El perfil inmunológico sugirió una inmunidad sistémica y antitumoral mejorada en pacientes que respondieron con un microbioma intestinal favorable, así como en ratones libres de gérmenes que recibieron trasplantes de heces de pacientes que respondieron. En conjunto, estos datos tienen implicaciones importantes para el tratamiento de pacientes con melanoma con inhibidores del punto de control inmunitario. 

Enlace al estudio> http://science.sciencemag.org/content/359/6371/97

El número de mitocondrias de una célula tumoral predice su sensibilidad a la quimioterapia

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La muerte fraccionada es la principal causa de resistencia del tumor a la quimioterapia. Este fenómeno se observa incluso en células cancerosas genéticamente idénticas en microentornos homogéneos. Para entender esta resistencia variable, aquí investigamos las respuestas individuales a TRAIL en una población clonal de células HeLa utilizando microscopía de células vivas y modelos computacionales. Mostramos que el contenido mitocondrial celular determina el destino apoptótico y modula el tiempo hasta la muerte, las células con mayor contenido mitocondrial son más propensas a morir. Encontramos que todos los niveles de proteína apoptótica están modulados por el contenido mitocondrial. Al modelar la red apoptótica, demostramos que estas correlaciones, y especialmente el control diferencial de los pares de proteínas anti y pro-apoptóticas, confieren a las mitocondrias una poderosa capacidad discriminatoria del destino apoptótico. Encontramos una correlación similar entre las mitocondrias y las proteínas apoptóticas en las biopsias de cáncer de colon. Nuestros resultados revelan un papel diferente de las mitocondrias en la apoptosis como regulador global de la expresión de proteínas apoptóticas.

Revista Nature > https://www.nature.com/articles/s41467-017-02787-4