Observatorio de Salud y Medicina Integrativa

Medicina y Salud

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Inmunologia microinmunoterapia

El medicamento de microinmunoterapia 2leid ejerce un efecto inmunoestimulante al potenciar las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas

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El objetivo de este estudio era evaluar los efectos del medicamento de microinmunoterapia (MIM) 2LEID, tanto in vitro como in vivo, sobre varios componentes del sistema inmunitario innato y adaptativo. El MIM aumentó la actividad fagocítica de los macrófagos e incrementó la expresión de los marcadores de activación CD69 y HLA-DR en células NK y monocitos/macrófagos, respectivamente.

El efecto del MIM se evaluó en un modelo de infección respiratoria inducida por la administración del virus de la gripe A a ratones inmunocompetentes en el que fue capaz de mejorar el reclutamiento de neutrófilos dentro de los pulmones (p = 0,1051) y aumentó ligeramente los niveles circulantes de IgM (p = 0,1655). Además, el MIM estimuló la proliferación de linfocitos T cebados con CD3 y disminuyó la secreción de la citocina inmunosupresora IL-10 en macrófagos derivados de CD14+. Por último, se utilizaron células endoteliales de vena umbilical humana para explorar el efecto del MIM sobre las células endoteliales, en las que aumentó ligeramente la expresión de marcadores relacionados con la inmunidad, como HLA-I, CD137L, GITRL, PD-L1 e ICAM-1.

En conclusión, el presente estudio sugiere que el MIM podría ser un prometedor fármaco inmunoestimulante inespecífico (sin especificidad antigénica) para prevenir y tratar precozmente las infecciones respiratorias, pero no sólo de forma exclusiva, ya que apoyaría suavemente varias facetas del sistema inmunitario y las defensas del huésped.

 

Enlace: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35008536/

Un medicamento de microinmunoterapia secuencial mim-seq muestra efectos inmunomoduladores en macrófagos humanos y propiedades antitumorales en modelos in vitro 2D y 3D de carcinoma de colon y en un modelo in vivo de xenoinjerto subcutáneo de carcinoma de colon

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En este estudio, se evaluaron los efectos inmunomoduladores de un medicamento de microinmunoterapia secuencial, denominado MIM-seq, en macrófagos primarios humanos M1 y M2, en los que se inhibió la secreción de citocinas proinflamatorias, como la interleucina (IL)-1β, IL-6, IL-12, IL-23 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa. Además, se evaluaron los posibles efectos antiproliferativos de MIM-seq sobre las células tumorales en tres modelos de cáncer colorrectal (CCR): un modelo in vitro bidimensional (2D) de células HCT-116, un modelo in vitro tridimensional (3D) de esferoides y un modelo in vivo de ratones xenoinjertados subcutáneos.

En estos modelos, MIM-seq mostró efectos antiproliferativos en comparación con el vehículo. In vivo, el crecimiento tumoral se redujo ligeramente en los animales tratados con MIM-seq. Además, MIM-seq pudo reducir ligeramente el crecimiento de nuestros modelos de esferoides, especialmente bajo privación de suero. Cuando MIM-seq se combinó con dos agentes anticancerígenos bien conocidos, resveratrol o etopósido, MIM-seq pudo reducir aún más el volumen del esferoide, lo que apunta a la necesidad de seguir evaluando si MIM-seq podría ser beneficioso para los pacientes con CCR como terapia adyuvante.

En conjunto, estos datos sugieren que MIM-seq podría tener propiedades antitumorales contra el CCR y un efecto inmunomodulador hacia los mediadores de la inflamación, cuya desregulación sistémica se considera un mal pronóstico para los pacientes.

Enlace: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35682738/

Especial atención a los efectos antiinflamatorios celulares de varias formulaciones de microinmunoterapia: consideraciones relativas a los contextos de inflamación intestinal, del eje inmunitario y neuronal

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Contexto

La inflamación crónica es un estado subyacente pernicioso, bien conocido por su contribución al desarrollo progresivo de diversas enfermedades. En este sentido, la microinmunoterapia (MI) podría ser una estrategia terapéutica prometedora. La MI emplea dosis bajas (LD) y dosis ultrabajas (ULD) de reguladores inmunitarios en sus formulaciones. En particular, dado que tanto la IL-1β como el TNF-α se utilizan a menudo en ULD en medicamentos de MI (MIM), se ha hecho especial hincapié en las formulaciones que incluyen estos factores en sus composiciones.

 

Métodos

Se han empleado varios modelos in vitro para evaluar los efectos de dos MIM unitarios compuestos por ULD de IL-1β y TNF-α (u-MIM-1 y u-MIM-2, respectivamente), y cuatro MIM compuestos (c-MIM-1, -2, -3 y -4) caracterizados por la presencia de ULD de IL-1β y TNF-α, entre otros factores. Así pues, en primer lugar investigamos los efectos antiinflamatorios de u-MIM-1 y u-MIM-2 en un modelo de células de carcinoma de colon inflamado. Además, se evaluó el potencial antiinflamatorio de c-MIM-1, -2, -3 y -4, en modelos in vitro de inflamación intestinal y neuronal.

 

Resultados

Los resultados revelaron que tanto u-MIM-1 como u-MIM-2 inducían una ligera disminución de los niveles de transcritos de IL-1β y TNF-α. En cuanto a los efectos de los c-MIM, el c-MIM-1 mostró la capacidad de restaurar la resistencia eléctrica transepitelial alterada en las células HCoEpiC inflamadas. Además, c-MIM-1 también aumentó ligeramente la expresión de la proteína claudina-1 relacionada con la unión, tanto a nivel de ARNm como de proteína. Además, nuestras investigaciones in vitro sobre c-MIM-2 y c-MIM-3 revelaron sus efectos inmunomoduladores en monocitos, macrófagos y granulocitos humanos inflamados por LPS, sobre la secreción de citocinas como TNF-α, PGE2 e IL-6. Por último, el c-MIM-4 restauró la viabilidad celular de las neuronas corticales de rata inflamadas por LPS/IFN-γ, al tiempo que redujo la secreción de TNF-α en las células gliales de rata.

 

Discusión

Nuestros resultados arrojan luz sobre el papel potencial de estas formulaciones de MIM en el tratamiento de varias afecciones crónicas relacionadas con la inflamación.

 

Enlace: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36536643/

El medicamento unitario de microinmunoterapia interferón-gamma (4 ch) muestra efectos inmunoestimuladores e inmunomoduladores similares a los del interferón-gamma humano biológicamente activo en diversos tipos celulares

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Como citoquina, el interferón gamma (IFN-γ) se considera una pieza clave en la orquestación precisa de las respuestas inmunitarias. La extrema sensibilidad celular a las citocinas queda demostrada por el hecho de que bastan muy pocas de estas moléculas bioactivas por célula para desencadenar funciones celulares. Estos hallazgos pueden explicar, al menos parcialmente, cómo/por qué las citocinas preparadas homeopáticamente, y especialmente los medicamentos de microinmunoterapia (MI), son capaces de impulsar respuestas celulares.

Centramos nuestra investigación fundamental en una preparación unitaria de IFN-γ, empleada específicamente en 4 CH, fabricada e impregnada en gránulos de sacarosa-lactosa como todos los demás medicamentos de microinmunoterapia. Evaluamos la concentración de IFN-γ en el medio tras la dilución de las cápsulas con IFN-γ (4 CH) y evaluamos las respuestas in vitro al fármaco en una amplia gama de células inmunitarias y en células endoteliales.

Nuestros resultados mostraron que el IFN-γ (4 CH) estimulaba la proliferación, la activación y las capacidades fagocíticas de las células inmunitarias primarias, así como modulaba su secreción de citocinas y la expresión de marcadores relacionados con la inmunidad en una tendencia que es bastante comparable con los efectos biológicos bien reconocidos inducidos por el IFN-γ. En conjunto, estos datos aportan pruebas novedosas y adicionales sobre los medicamentos de MI, y específicamente cuando las sustancias activas se preparan a 4 CH, lo que sugiere la necesidad de realizar más investigaciones.

 

Enlace: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35216428/

Dosis ultrabajas de citoquinas en la artritis reumatoide: tres pájaros de un tiro como fundamento del tratamiento de microinmunoterapia 2larth®

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El factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y la interleucina-1β (IL-1β) son dos citocinas implicadas en la perpetuación del estado de inflamación crónica que caracteriza a la artritis reumatoide (AR).

En los últimos diez años se han logrado avances significativos en el tratamiento de esta patología, en parte gracias al desarrollo de terapias anti-TNF y anti-IL-1. Sin embargo, aún persisten importantes efectos secundarios y es preciso considerar nuevas terapias alternativas. La formulación del medicamento de microinmunoterapia (MIM) 2LARTH® utiliza dosis ultrabajas (ULD) de TNF-α, IL-1β e IL-2, en asociación con otros factores inmunitarios, para restablecer suavemente la homeostasis del organismo. La primera parte de esta revisión tiene como objetivo delinear los papeles fundamentales desempeñados por la IL-1β y el TNF-α en la fisiopatología de la AR, lo que lleva al desarrollo de agentes terapéuticos anti-TNF y anti-IL-1.

En una segunda parte, se hará hincapié en explicar la justificación del uso de múltiples dianas terapéuticas, incluidas tanto la IL-1β como el TNF-α en el medicamento 2LARTH®. Se prestará especial atención a las ULD de esos dos principales factores proinflamatorios para contrarrestar su sobreexpresión desde el punto de vista de su implicación molecular en la patogénesis de la AR.

 

Enlace: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34201546/

El medicamento de microinmunoterapia 2LARTH® reduce la inflamación y los síntomas de la artritis reumatoide in vivo

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Antecedentes: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica inflamatoria de las articulaciones que puede causar daños en los cartílagos y los huesos, así como dolor y discapacidad. Para prevenir la progresión de la enfermedad, reducir el dolor y los principales síntomas de la AR, una buena estrategia consiste en atacar las citocinas proinflamatorias que tienen un papel clave en el círculo vicioso de la inflamación y el dolor sinoviales. El medicamento de microinmunoterapia (MIM) 2LARTH® se dirige a las citocinas involucradas en la inflamación.

Objetivo: El objetivo del estudio es evaluar el efecto del MIM en comparación con el vehículo en un modelo in vivo de AR, inducido en ratones después de la inmunización con colágeno articular bovino tipo II.

Métodos:  El vehículo y el MIM se disolvieron en agua pura (1 cápsula en 100 ml) y 100  µl. se administraron por  por sonda diariamente durante 14 días. Para evaluar la gravedad de la artritis, se determinó el grosor de la muñeca y el tobillo, se midió el edema de la pata y se estableció una puntuación clínica de 0 a 4. Además, se realizó un análisis histológico. Para evaluar la inflamación sistémica, los niveles circulantes de IL-1 β y TNF- α se midieron por ELISA.

Resultados: Se encontró que el grosor del tobillo se redujo significativamente en los ratones tratados con MIM. También disminuyó el edema de la pata, así como la puntuación clínica atribuida a los ratones tratados con MIM en comparación con los ratones tratados con vehículo y los ratones con CIA no tratados. En línea con estos resultados, el análisis histológico confirmó que MIM redujo la inflamación y la destrucción de las articulaciones en comparación con los controles. No se encontraron cambios significativos en los niveles plasmáticos de IL-1 β entre la CIA y los controles, mientras que los niveles de TNF- α aumentaron significativamente en el grupo de la CIA y se redujeron en los ratones tratados con MIM ( vs. vehículo y vs. CIA).

Conclusión: Los resultados indican que el medicamento probado reduce la inflamación, los signos histológicos y clínicos de la AR en un modelo de la CIA.

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Efecto de 2LMISEN® en el cultivo de neuronas del hipocampo a largo plazo como un modelo de detección de células senescentes: cuantificación de p16INK4A y caspasa 3

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El objetivo del presente estudio fue investigar el efecto de una cápsula del medicamento de microinmunoterapia (MIM) 2LMISEN® en un modelo de envejecimiento neuronal. La senescencia y la apoptosis de las neuronas del hipocampo se evaluaron midiendo los niveles de p16INK4a y caspasa 3, respectivamente. Los datos presentados son una sola observación. Los cultivos de neuronas del hipocampo de ratones se trataron con MIM (11 mM) o vehículo (11 mM) desde 22 días in vitro (DIV) hasta 27 DIV. Después de la incubación, los cultivos de neuronas del hipocampo se fijaron en 15 (condición de control), 22, 25 y 27 DIV y luego se incubaron con anticuerpos primarios p16INK4a, MAP2 y Caspase 3. La cuantificación de p16INK4a y caspasa 3 neuronas positivas se realizó con el software Developer. Encontramos que el vehículo no tenía ningún efecto sobre la expresión de p16INK4a, mientras que MIM pudo disminuir los niveles de p16INK4a a 22, 25 y 27 DIV de una manera estadísticamente significativa. El MIM no tuvo ningún efecto significativo sobre la expresión de Caspase 3. Nuestros resultados preliminares mostraron que la cápsula MIM redujo significativamente la senescencia neuronal y no la apoptosis.

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El bloqueo de glutamina induce programas metabólicos divergentes para superar la evasión inmune del tumor

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Las características metabólicas de los tumores presentan obstáculos considerables para la función de las células inmunes y la inmunoterapia contra el cáncer. Usando un antagonista de la glutamina, desmantelamos metabólicamente el microambiente inmunosupresor de los tumores. Demostramos que el bloqueo de glutamina en ratones con tumor suprime el metabolismo oxidativo y glucolítico de las células cancerosas, lo que conduce a una disminución de la hipoxia, la acidosis y el agotamiento de nutrientes. Por el contrario, las células T efectoras respondieron al antagonismo de la glutamina regulando notablemente el metabolismo oxidativo y adoptando un fenotipo altamente activado y de larga vida. Estos cambios divergentes en el metabolismo celular y la programación forman la base de potentes respuestas antitumorales.

Enlace a la fuente: Leone, R., Zhao, L., Im, S. [et al] (2019) Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion. Science

Biología y regulación de la IL-2: de los mecanismos moleculares a la terapia humana

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IL-2 se identificó por primera vez como un factor de crecimiento capaz de impulsar la expansión de las poblaciones de células T humanas activadas. En los más de 40 años desde su descubrimiento, se ha aprendido una cantidad tremenda con respecto a los mecanismos que regulan la expresión de IL-2 y su receptor de la superficie celular, sus mecanismos de señalización y su rango de acciones biológicas. Más recientemente, se han dilucidado los mecanismos por los cuales la IL-2 regula la función y diferenciación de las células T CD4 + . IL-2 también regula las respuestas de efector y memoria de CD8 +Las células T, y la pérdida de IL-2 o la capacidad de respuesta a IL-2, al menos en parte, explica el fenotipo agotado que se produce durante las infecciones virales crónicas y en las respuestas de los tumores. Estos estudios mecánicos básicos han llevado a la capacidad terapéutica para manipular la acción de la IL-2 en las células T (T reg ) reguladoras para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y en las células T CD8 + para la inmunoterapia del cáncer . La IL-2 puede tener efectos positivos o perjudiciales, y discutimos aquí ideas y enfoques recientes para manipular las acciones y los efectos netos generales de la IL-2 en entornos de enfermedades, incluido el cáncer.

La IL2 tiene un papel en la diferenciación de las células inmunitarias. Según afinidad de unión a receptor puede generar subpoblaciones de cell T. Entender como se regula a nivel molecular la señalización mediada por Il-2 y sus diferentes acciones puede abrir nuevas perspectivas en muchas patologías.

Enlace al estudio> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30089912

 

2LARTH®, un medicamento de microinmunoterapia, ejerce efectos antiinflamatorios in vitro y reduce la secreción de TNF-alfa e IL-1beta

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Antecedentes

El factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la IL-1β son 2 citoquinas proinflamatorias que se sabe están involucradas en las enfermedades reumáticas. La estrategia terapéutica utilizada en la microinmunoterapia (MI) para reducir la inflamación crónica y atenuar el dolor consiste principalmente en atacar a estas 2 citoquinas. 2LARTH ®es un medicamento administrado por vía sublingual que consiste en glóbulos de lactosa-sacarosa impregnados con preparaciones etanólicas de mediadores inmunes y ácidos nucleicos en dosis ultra bajas.

Objetivo

El objetivo del estudio es explorar el efecto del medicamento MI en la secreción de TNF-α e IL-1β en monocitos enriquecidos primarios humanos expuestos a lipopolisacárido (LPS).

Métodos

Los glóbulos de placebo y los glóbulos activos se diluyeron en medio de cultivo para probar 5 concentraciones de glóbulos de lactosa-sacarosa (de 1,75 a 22 mM). Monocitos enriquecidos recién aislados de 6 donantes se trataron con o sin LPS (10 ng / ml), LPS + placebo, o LPS + 2LARTH ® durante 24 horas. La liberación de IL-1β, TNF-α e IL-6 se evaluó mediante ELISA.

Resultados

El medicamento ha disminuido significativamente el nivel de secreción de IL-1β en comparación con el placebo en estas concentraciones: 22 mM ( P <0,0001), 11 mM ( P = 0,0086), 5,5 mM ( P = 0,0254) y en comparación con el control de LPS no tratado en estas concentraciones: 22 mM, 11 mM ( P = 0,0008) y 5,5 mM ( P = 0,002). El efecto de los glóbulos activos en la reducción de la liberación de TNF-α es significativo en comparación con el placebo en estas concentraciones: 22 mM ( P = 0,0018), 11 mM ( P = 0,0005), 5,5 mM ( P = 0,0136) y en comparación con los no tratados control de LPS a estas concentraciones: 22 mM ( P = 0.0021), 11 mM ( P = 0.0017), 5.5 mM (P = 0,0052) y 2,25 mM ( P = 0,0196). Además, la secreción de IL-6 disminuyó en comparación con el placebo a 22 mM ( P = 0.0177) y 11 mM ( P = 0.0031).

Conclusión

Los resultados indican que el producto analizado ejerce efectos antiinflamatorios significativos en los monocitos humanos estimulados con LPS.

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Evaluación del 2LHERP en la prevención de recidivas del herpes genital

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El objetivo de este estudio es la evaluación del efecto a largo plazo de un complejo homeopático sobre la intensidad de las crisis de herpes genital y la duración de las remisiones. Cincuenta y tres pacientes con más de 18 años de edad, que habían presentado un mínimo de 4 crisis anuales, fueron incluidos en este estudio multicéntrico y abierto. Los principales parámetros analizados han sido la frecuencia de reaparición de recurrencias y la intensidad de los síntomas, durante el tratamiento y después de la interrupción del mismo así como la tolerancia a la terapia. El 82% de los pacientes tratados por herpes genital recidivante se han visto beneficiados con este tratamiento. En 41% de los casos, no ha sobrevenido ninguna recidiva después del primer tratamiento y tras un intervalo de tiempo libre de tratamiento de entre 8 y 50 meses. En 32% de los pacientes, la eficacia del tratamiento se ha manifestado después de una o varias recidivas; en 9%de los enfermos las recidivas continúan, pero, con una reducción de la frecuencia y de la intensidad de estas.

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El microbioma intestinal modula la respuesta a la inmunoterapia anti-PD-1 en pacientes con melanoma

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Los modelos de ratón preclínicos sugieren que el microbioma intestinal modula la respuesta del tumor a la inmunoterapia con bloqueo del punto de control; sin embargo, esto no ha sido bien caracterizado en pacientes humanos con cáncer. Aquí examinamos el microbioma oral y intestinal de pacientes con melanoma que se sometieron a inmunoterapia con proteína 1 (PD-1) anti-muerte celular programada ( n = 112). Se observaron diferencias significativas en la diversidad y la composición del microbioma intestinal de los pacientes que respondieron frente a los que no respondieron. El análisis de muestras de microbioma fecal de pacientes ( n= 43, 30 respondedores, 13 no respondedores) mostró una diversidad alfa significativamente mayor ( P <0.01) y una abundancia relativa de bacterias de la familia Ruminococcaceae (P<0.01) en pacientes que respondieron. Los estudios metagenómicos revelaron diferencias funcionales en las bacterias intestinales en los respondedores, incluido el enriquecimiento de las vías anabólicas. El perfil inmunológico sugirió una inmunidad sistémica y antitumoral mejorada en pacientes que respondieron con un microbioma intestinal favorable, así como en ratones libres de gérmenes que recibieron trasplantes de heces de pacientes que respondieron. En conjunto, estos datos tienen implicaciones importantes para el tratamiento de pacientes con melanoma con inhibidores del punto de control inmunitario. 

Enlace al estudio> http://science.sciencemag.org/content/359/6371/97

El microbioma intestinal influye en la eficacia de la inmunoterapia basada en PD-1 contra los tumores epiteliales

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 Los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) dirigidos al eje PD-1 / PD-L1 inducen respuestas clínicas sostenidas en una minoría considerable de pacientes con cáncer. Encontramos que la resistencia primaria a las ICI puede atribuirse a la composición anormal del microbioma intestinal. Los antibióticos inhiben el beneficio clínico de las ICI en pacientes con cáncer avanzado. El trasplante de microbiota fecal (FMT) de pacientes con cáncer que respondieron a ICI en ratones sin gérmenes o tratados con antibióticos mejoró los efectos antitumorales del bloqueo de PD-1, mientras que la FMT de pacientes que no respondieron no lo hizo. La metagenómica de las muestras de heces del paciente en el momento del diagnóstico reveló correlaciones entre las respuestas clínicas a las ICI y la abundancia relativa de Akkermansia muciniphila . Suplementación oral con A. muciniphiladespués de que el FMT con heces sin respuesta restauró la eficacia del bloqueo de PD-1 de una manera dependiente de interleucina-12 al aumentar el reclutamiento de CCR9 + CXCR3 + CD4 + T en lechos de tumores de ratones. 

Enlace al estudio> http://science.sciencemag.org/content/359/6371/91

Eficacia del 2L®PAPI, un fármaco de microinmunoterapia, en pacientes con infección genital por virus del papiloma humano de alto riesgo

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Los virus del papiloma humano (VPH) son conocidos por estar relacionados con el desarrollo de cánceres de cérvix, la mayoría de ellos causados por los genotipos oncogénicos de alto riesgo (AR), principalmente 16 y 18. Se ha evaluado la eficacia del 2LPAPI® en mujeres infectadas con VPH-AR (n = 18) en una consulta de ginecología privada, y los resultados se han comparado con un grupo de control sin tratamiento (n = 18). Las pacientes tenían entre 20 y 45 años de edad y su citología mostraba células escamosas atípicas de significado incierto (ASC-US) o lesiones escamosas intraepiteliales de grado bajo/neoplasia intraepitelial cervical de grado I (LSIL/NICI). Las pacientes de este estudio han elegido libremente ser tratadas con el medicamento o no. Quienes decidieron no tomar el medicamento permanecieron sin tratamiento y el seguimiento que tuvieron fue como grupo de control. El medicamento se tomó en el régimen de una cápsula al día durante 6 meses. La evaluación del VPH-AR y la citología se realizó a los 6 y 12 meses. Después de 12 meses, el VPH-AR se eliminó en el 78% de las pacientes que tomaron el fármaco, en comparación con el 44% de las que no lo tomaron (p = 0,086). En pacientes mayores de 25 años, la eliminación de VPH-AR en el grupo tratado fue significativamente mayor (81.3%) que en el grupo control (20%) (p = 0.004). La diferencia en la regresión de los grados de lesión casi alcanzó significación estadística (p=0,053). Este seguimiento confirma que el medicamento de microinmunoterapia 2LPAPI® es un tratamiento seguro y eficaz para tratar las lesiones de cuello uterino por VPH-AR en mujeres mayores de 25 años.

Enlace a la fuente: Thomas, G., Cluzel, H., Lafon, J., Bruhwyler, J. y Lejeune, B. (2016) Eficacia de 2LPAPI ® , un Micro-Inmunoterapia de drogas, en pacientes con alto riesgo del virus del papiloma genital infección. Avances en enfermedades infecciosas