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Observatorio de Salud y Medicina Integrativa

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microambiente tumoral

Diseño de un enfoque integrador de amplio espectro para la prevención y el tratamiento del cáncer

Cáncer - - biología del cáncer, enfoque integrador, fenotipos, fitoquímicos, microambiente tumoral, oncología, oncología personalizada, pacientes, prevención, terapia dirigida, tratamiento

Las terapias dirigidas y la consiguiente adopción de la oncología «personalizada» han logrado éxitos notables en algunos tipos de cáncer; sin embargo, aún existen problemas importantes con este enfoque: muchas terapias dirigidas son altamente tóxicas, los costos son extremadamente altos y la mayoría de los pacientes experimentan una recaída después de unos meses sin enfermedad que surge de la heterogeneidad genética en tumores que albergan células inmortalizadas resistentes a la terapia de vías alternativas y compensatorias (es decir, vías que no dependen de los mismos mecanismos que las que se han dirigido).

Para abordar esto, se reunió un grupo de trabajo internacional de 180 científicos para explorar el concepto de un enfoque terapéutico de “amplio espectro” de baja toxicidad que podría apuntar simultáneamente a muchas vías y mecanismos clave. Utilizando los fenotipos característicos del cáncer y el microambiente tumoral para dar cuenta de los diversos aspectos de la biología del cáncer relevante, los equipos interdisciplinarios revisaron cada área distintiva y nominaron una amplia gama de objetivos de alta prioridad (74 en total) que podrían modificarse para mejorar los resultados de los pacientes. Para estas dianas, se sugirieron los correspondientes enfoques terapéuticos de baja toxicidad, muchos de los cuales fueron fitoquímicos.

Enlace a la fuente: Block, K., Gyllenhaal, C., Lowe, L., [et al.] (2015) Diseño de un enfoque integrador de amplio espectro para la prevención y el tratamiento del cáncer. Seminars in Cancer Biology

Cáncer - - biología del cáncer, enfoque integrador, fenotipos, fitoquímicos, microambiente tumoral, oncología, oncología personalizada, pacientes, prevención, terapia dirigida, tratamiento

Una visión integral del cáncer (III). Evaluación de nuevos biomarcadores y posibilidades de intervención

Cáncer - - inmunidad, microambiente tumoral, oncología, visión integral del cáncer

Proponemos una visión ampliada de la enfermedad oncológica, fundamentada en un enfoque sistémico de la biología, del estado de salud y de la enfermedad. Tras la revisión previa del microambiente tumoral y la emergencia de nuevos biomarcadores, dedicamos este tercer artículo a la aplicación práctica de esos principios al mundo de la Patología, a través de la identificación, evaluación y análisis cuantitativo de nuevos factores pronósticos y predictivos (Immunoscore, TIME) y el uso clínico de los nuevos y prometedores enfoques de tratamiento oncológico, como la inmunoterapia, mucho más respetuosos con el organismo y que actúan a través de sus propias capacidades de curación.

Nace así una propuesta de clasificación y estadificación oncológicas, en manos del patólogo integrador y al servicio de nuevas posibilidades de intervención terapéutica, basadas en la evolución natural del conocimiento científico hacia un campo emergente de aplicación clínica que incluye y a la vez trasciende una concepción puramente genética del cáncer.

Enlace a estudio

Cáncer - - inmunidad, microambiente tumoral, oncología, visión integral del cáncer

Una visión integral del cáncer (II). Campos de estudio y biomarcadores emergentes

Cáncer - - apoptosis, biomarcadores, carcinogénesis, evidencia, inmunoterapia, metabolismo, microambiente tumoral, microbiota, mitocondria, mitocondrias, oncogénesis, oncología, proligeración, quimioterapia, radiorresistencia, visión integral del cáncer, vitamina D

El mundo de la Patología cobra sentido de la mano de la Oncología Clínica, donde técnicas y tratamientos, biomarcadores y anticuerpos comparten el objetivo de hallar nuevas posibilidades de intervención, más eficaces, menos agresivas y más integrales.

En esta búsqueda, la evidencia muestra como la mecánica tisular afecta la carcinogénesis y como la heterogeneidad tumoral depende de la alteración metabólica del estroma y del efecto Warburg de las células malignas, regulado directamente por PD-1 y diana del tratamiento inmunoterápico. Proliferación y apoptosis dependen de la disfunción mitocondrial de la célula tumoral que determina el grado de quimio- y radiorresistencia. El estado de la microbiota intestinal determina la respuesta inmune, la estructura del microambiente del tumor y la respuesta al tratamiento oncológico, y el receptor de la vitamina D permite la reprogramación del estroma tumoral.

En la actualidad, la colaboración entre los mundos de la investigación básica y clínica establece como zonas de desarrollo próximo el estudio del microambiente tumoral y la mecanoterapia molecular, el metabolismo y la inmunoterapia, la mitocondria y la oncogénesis, la microbiota y la quimioterapia, el eje psiconeuroendocrino y el desequilibrio homeostático, la epigenética y las posibilidades de reprogramación del fenotipo tumoral. De todos estos campos de conocimiento surgen nuevos biomarcadores, pronósticos y predictivos, que revisamos en este artículo al servicio de nuevas posibilidades de intervención terapéutica.

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Integrando el microambiente tumoral en la terapia contra el cáncer

Cáncer - - EMT, estrés, evidencia, inmunidad, metabolismo, microambiente tumoral, microbiota, microbiota intestinal, progresión tumoral, tumor

La progresión tumoral está mediada por la interacción recíproca entre las células tumorales y su microambiente tumoral circundante (EMT), que entre otros factores abarca el medio extracelular, las células inmunes, los fibroblastos y el sistema vascular. Sin embargo, la complejidad del cáncer va más allá de la interacción local de las células tumorales con su microambiente. Estamos en el camino hacia la comprensión del cáncer desde un punto de vista sistémico donde el macroambiente del huésped también juega un papel crucial en la determinación de la progresión del tumor. De hecho, está surgiendo evidencia creciente sobre el impacto de la microbiota intestinal, el metabolismo, la biomecánica y el eje neuroinmunológico en el cáncer. Por lo tanto, los factores externos capaces de influir en todo el sistema corporal, como el estrés emocional, la cirugía o los factores psicosociales, debe tenerse en cuenta para mejorar el manejo y el tratamiento de pacientes con cáncer. 

En este artículo, se revisa biomecánica

los biomarcadores pronósticos y predictivos, así como su evaluación potencial y análisis cuantitativo. Nuestro objetivo general es abrir nuevos campos de estudio y posibilidades de intervención, en el marco de una visión integral del cáncer como tejido funcional con la capacidad de responder a diferentes factores no citotóxicos, fuerzas hormonales, inmunológicas y mecánicas, y otros. inducir estroma y reprogramación tumoral.

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El microambiente tumoral como un marco integrado para comprender la biología del cáncer

Cáncer - - biología del cáncer, génesis, microambiente tumoral, respuesta inmune, teoría de la mutación somática, visión integral, visión integral del cáncer

Todas las células cancerosas comparten la característica de estar inmersas en un entorno complejo con comunicación alterada célula-célula / célula-elemento extracelular, información fisicoquímica y funciones tisulares. El llamado microambiente tumoral (EMT) se está convirtiendo en un factor clave en la génesis, la progresión y el tratamiento de las lesiones cancerosas. Más allá de las mutaciones genéticas, la existencia de un microambiente maligno forma la base de una nueva perspectiva en la biología del cáncer donde las conexiones a nivel del sistema son fundamentales. Desde este punto de vista, los diferentes aspectos de las lesiones tumorales, como la morfología, la agresividad, el pronóstico y la respuesta al tratamiento, pueden considerarse bajo una visión integrada, dando lugar a un nuevo campo de estudio y manejo clínico. Hoy en día, la teoría de la mutación somática se complementa con el estudio de los componentes de TME, como la matriz extracelular, el compartimento inmune, las células del estroma, el metabolismo y las fuerzas biofísicas. 

En esta revisión, examinamos estudios recientes en esta área y los complementamos con nuestros propios datos de investigación para proponer una clasificación de los cambios del estroma. Explorar estas vías y obtener información sobre la remodelación del fenotipo maligno podría revelar mejores formas de caracterizar esta enfermedad y su posible tratamiento.

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Las células del estroma de ingeniería genética suicida revelan una regulación dinámica de la metástasis del cáncer

Cáncer, gen suicida - - apoptosis, CAF, fibroblastos, in vitro, metástasis, microambiente tumoral

Los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) son un importante componente promotor del cáncer en el microambiente tumoral (TME). El papel dinámico de los CAF humanos en la progresión del cáncer no se ha definido bien porque los CAF humanos carecen de un marcador único necesario para un modelo específico de células, impulsado por promotores.
Aquí, se desarrolla una línea celular CAF humana diseñada con un gen suicida inducible para permitir una eliminación selectiva in vivo de CAF humanos en diferentes etapas del desarrollo del tumor xenoinjerto, eludiendo eficazmente el desafío de dirigir un marcador específico de célula. Los CAF diseñados para suicidio fueron altamente sensibles a la inducción de apoptosis in vitro e in vivo mediante la adición de un simple pequeño inductor de molécula.

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El agotamiento de pericitos da como resultado una transición de epitelial a mesenquimal asociada a hipoxia y metástasis a través de una vía de señalización MET

cáncer de mama - - agotamiento, EMT, estudio clínico, hipoxia, metástasis, MHET, microambiente tumoral, pericitos, ratones, supervivencia, transición epitelial, transición mesenquimal

El papel funcional de los pericitos en la progresión del cáncer sigue siendo desconocido. Los estudios clínicos sugieren que un bajo número de pericitos asociados a los vasos se correlacionó con una caída en la supervivencia general de pacientes con cáncer de mama invasivo. Utilizando modelos genéticos de ratón o inhibidores farmacológicos, el agotamiento del pericito suprimió el crecimiento tumoral pero aumentó la metástasis. El agotamiento del pericito se asoció además con un aumento de la hipoxia, la transición epitelial a mesenquimal (EMT) y la activación del receptor Met. Silencio de Twisto el uso de un inhibidor de Met suprimió la hipoxia y la metástasis EMT / Met. Además, la mala cobertura de pericitos junto con la alta expresión de Met en las células cancerosas especula el peor pronóstico para pacientes con cáncer de mama invasivo. En conjunto, nuestro estudio sugiere que los pericitos dentro del microambiente tumoral primario probablemente sirvan como guardianes importantes contra la progresión del cáncer y la metástasis.

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La secreción de WNT16B promueve el crecimiento tumoral y la resistencia a la quimioterapia

Cáncer, cáncer de próstata - - actividad citotóxica, ADN, microambiente tumoral, NFκB, quimioterapia, resistencia, WNT16B

La resistencia innata o adquirida a la quimioterapia presenta un desafío importante y predecible en la terapia contra el cáncer. Los tumores malignos consisten en células neoplásicas y benignas, como los fibroblastos del estroma, que pueden influir en la respuesta del tumor a la terapia citotóxica. En un artículo reciente en Nature MedicineSun et al. muestran que el microambiente tumoral aumenta la expresión del miembro 16B (WNT16B) del sitio de integración MMTV sin alas del miembro de la familia Wnt en respuesta al daño citotóxico y las señales a través de la vía canónica Wnt para promover el crecimiento tumoral y la resistencia a la quimioterapia. Tales hallazgos describen un mecanismo por el cual las terapias citotóxicas administradas en dosis cíclicas pueden aumentar la resistencia al tratamiento posterior y pueden abrir la puerta a nuevas áreas de investigación y al desarrollo de nuevos objetivos terapéuticos que bloquean el programa de respuesta al daño del ADN.

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Cáncer, cáncer de próstata - - actividad citotóxica, ADN, microambiente tumoral, NFκB, quimioterapia, resistencia, WNT16B

El daño inducido por el tratamiento del microambiente tumoral promueve la resistencia a la terapia del cáncer de próstata a través de WNT16B

Cáncer - - célula tumoral, microambiente tumoral, morbilidad, mortalidad, resistencia, supervivencia, terapias genotóxicas, WNT16B

La resistencia adquirida a los tratamientos contra el cáncer es una barrera sustancial para reducir la morbilidad y la mortalidad atribuible a los tumores malignos. Se reconoce que los componentes de los microambientes de tejidos influyen profundamente en los fenotipos celulares, incluida la susceptibilidad a las agresiones tóxicas. Utilizando un análisis de todo el genoma de las respuestas transcripcionales al estrés genotóxico inducido por la terapéutica del cáncer, identificamos un espectro de proteínas secretadas derivadas del microambiente tumoral que incluye al miembro de la familia Wnt, miembro de la familia del sitio de integración MMTV de tipo sin alas 16B (WNT16B). Determinamos que WNT16Bla expresión está regulada por el factor nuclear del potenciador del gen del polipéptido ligero κ en las células B 1 (NF-κB) después del daño en el ADN y posteriormente señala de forma paracrina para activar el programa Wnt canónico en las células tumorales. La expresión de WNT16B en el microambiente tumoral de próstata atenuó los efectos de la quimioterapia citotóxica in vivo , promoviendo la supervivencia de las células tumorales y la progresión de la enfermedad. Estos resultados delinean un mecanismo por el cual las terapias genotóxicas administradas de manera cíclica pueden mejorar la resistencia posterior al tratamiento a través de los efectos no autónomos celulares que son aportados por el microambiente tumoral.

Enlace a estudio

Cáncer - - célula tumoral, microambiente tumoral, morbilidad, mortalidad, resistencia, supervivencia, terapias genotóxicas, WNT16B

Los sellos distintivos emergentes del metabolismo del cáncer

Cáncer - Terapia Metabólica del Cáncer - aminoácidos, cáncer, diferenciación celular, expresión génica, glucólisis, glucosa, interacciones metabólicas, metabolitos, microambiente tumoral, terapia metabólica, tumorgénesis

La tumorgénesis depende de la reprogramación del metabolismo celular como consecuencia tanto directa como indirecta de las mutaciones oncogénicas. Una característica común del metabolismo de las células cancerígenas es la capacidad de adquirir los nutrientes necesarios de un medio frecuentemente pobre en nutrientes y utilizar estos nutrientes para mantener la viabilidad y generar nueva biomasa.

Las alteraciones en los metabolitos intracelulares y extracelulares que pueden acompañar a la reprogramación metabólica asociada al cáncer tienen profundos efectos sobre la expresión génica, la diferenciación celular y el microambiente tumoral.

En esta perspectiva, hemos organizado los cambios metabólicos asociados al cáncer conocidos en seis características:

(1) Absorción desregulada de glucosa y aminoácidos,

(2) Uso de modos oportunistas de adquisición de nutrientes,

(3) Uso de intermediarios del ciclo de glucólisis / TCA para biosíntesis y producción de NADPH,

(4) Aumento de la demanda de nitrógeno,

(5) Alteraciones en la regulación de genes impulsada por metabolitos, y

(6) Interacciones metabólicas con el microambiente.

Mientras que pocos tumores muestran los seis sellos, la mayoría muestra varios. Las características específicas exhibidas por un tumor individual en última instancia pueden contribuir a una mejor clasificación del tumor y ayuda a dirigir el tratamiento.

Enlace a la fuente: Pavlova, N. N., & Thompson, C. B. (2016). The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism. Cell metabolism.

 

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