El cardo mariano (Silybum marianum) es una planta medicinal de la familia Asteraceae. La silimarina es el componente principal del extracto de cardo mariano y es una mezcla de algunos flavonolignanos como la silibina, que es el componente más activo de la silimarina. Es más conocido por su efecto hepatoprotector. Además, los estudios han demostrado otros efectos terapéuticos como anticancerígenos, anti-Alzheimer, antiparkinsoniano y antidiabético, por lo que su seguridad es muy importante. No tiene mayor toxicidad en animales. La silimarina fue mutágena en cepas de Salmonella typhimurium en presencia de enzimas metabólicas. La silibina, la silidianina y la silicristina no fueron citotóxicas y genotóxicas a una concentración de 100 μM. La silimarina es segura en humanos a dosis terapéuticas y es bien tolerada incluso a una dosis alta de 700 mg tres veces al día durante 24 semanas. Algunas molestias gastrointestinales ocurrieron como náuseas y diarrea. Un ensayo clínico mostró que la silimarina es segura en el embarazo y no hubo anomalías. En consecuencia, se debe tener precaución durante el embarazo, y se necesitan más estudios, especialmente en humanos. La silimarina tiene bajas interacciones farmacológicas y no tiene efectos importantes sobre los citocromos P-450. Algunos estudios demostraron que el uso de silimarina debe ser con precaución cuando se administra conjuntamente con medicamentos de ventana terapéutica estrecha.
silibinina
La silibinina inhibe la metástasis de NSCLC apuntando a la vía EGFR / LOX
La metástasis tumoral es el proceso más letal y debilitante que amenaza a los pacientes con cáncer. Entre los reguladores involucrados en la metástasis tumoral, la lisil oxidasa (LOX) es un contribuyente importante para la invasión tumoral, la migración y la formación del nicho premetastásico. Aunque la relación entre LOX y el mal pronóstico de los pacientes con pulmón se ha informado de manera preliminar, el mecanismo sigue siendo poco conocido. Aquí, encontramos que la sobreexpresión de LOX está estrechamente relacionada con la supervivencia de pacientes con adenocarcinoma de pulmón pero no con pacientes con carcinoma de células escamosas. Además, confirmamos que la expresión de LOX está regulada por la activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) a través de las vías de señalización PI3K / AKT, MEK / ERK y SAPK / JNK en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Mientras tanto, el estudio también sugirió que el medicamento tradicional contra la fibrosis silibinina inhibía la migración de células NSCLC de una manera dependiente de EGFR / LOX. Además, un modelo de metástasis de implantación ortotópica también confirmó que el inhibidor de EGFR WZ4002 y la silibinina disminuyeron la metástasis tumoral a través de la vía EGFR / LOX. En conjunto, este estudio reveló que la expresión de LOX está regulada por la vía EGFR y esto puede explicar los efectos de metástasis anticancerígenas de silibinina, lo que indica que LOX es un objetivo potencialmente terapéutico para el tratamiento con NSCLC.
Prevención del cáncer de próstata por silibinina
Varias alteraciones epigenéticas que conducen a señales mitogénicas y de supervivencia celular constitutivamente activas, y la pérdida de la respuesta apoptótica están causalmente involucradas en la autosuficiencia de las células de cáncer de próstata (PCA) hacia un crecimiento descontrolado y una mayor secreción de factores pro-angiogénicos. Un enfoque dirigido para la prevención de PCA, el control del crecimiento y / o el tratamiento podría ser la inhibición de eventos moleculares epigenéticos involucrados en el crecimiento, la progresión y la angiogénesis de PCA. A este respecto, la silibinina / silimarina (la silibinina es el principal compuesto activo de la silimarina) ha demostrado una eficacia prometedora. Nuestros extensos estudios con silibinina / silimarina y células PCA han demostrado los efectos anticancerígenos pleiotrópicos que conducen a la inhibición del crecimiento celular en cultivos y ratones. Los mecanismos subyacentes de la eficacia de silibinina / silimarina contra la PCA implican la alteración en la progresión del ciclo celular y la inhibición de la señalización mitogénica y de supervivencia celular, como el receptor del factor de crecimiento epidérmico, el receptor del factor de crecimiento tipo insulina tipo I y la señalización del factor nuclear kappa B.
La silibinina también sinergia los efectos terapéuticos de la doxorrubicina en las células PCA, lo que la convierte en un fuerte candidato para la quimioterapia combinada. La silibinina / silimarina también inhibe la secreción de factores proangiogénicos de las células tumorales y provoca la inhibición del crecimiento y la muerte apoptótica de las células endoteliales acompañada de la interrupción de la formación de tubos capilares en Matrigel. Más importante aún, la silibinina inhibe el crecimiento de xenoinjerto de tumor de próstata humano avanzado in vivo en ratones. Recientemente, debido a su fuerte eficacia preventiva / terapéutica no tóxica y basada en mecanismos, la silibinina ha entrado en un ensayo clínico de fase I en pacientes con cáncer de próstata.
Silibinina para mejorar el cáncer terapéutico, como un inductor apoptótico, modulador de autofagia, inhibidor del ciclo celular y regulador de microARN
La silibinina es un polifenol vegetal natural con altas propiedades antioxidantes y anticancerígenas, que causa una eficacia de amplio espectro contra el cáncer, incluida la detención del ciclo celular y la apoptosis en la mayoría de los tipos de células cancerosas. La silibinina, al modular la apoptosis, la progresión del ciclo celular y las vías autofágicas en diversas rutas celulares y moleculares, podría usarse para diseñar estrategias anticancerígenas más efectivas. La silibinina también regula la expresión aberrante de miRNAs vinculada a muchos aspectos de la biología celular en el cáncer. Quizás el aspecto más interesante de la silibinina es su capacidad para activar múltiples vías de señalización celular para inducir un efecto biológico particular en varios tipos de células. Esta revisión analiza investigaciones que respaldan la capacidad de la silibinina para ser un modulador natural de los eventos biológicos celulares involucrados en la progresión del cáncer. En esta revisión se presentan las características más destacadas de la terapia con silibinina para optimizar los resultados clínicos para pacientes oncológicos. El objetivo de los tratamientos es hacer posible eliminar el tumor con los efectos secundarios mínimos y curar al paciente en la etapa temprana del cáncer. Por lo tanto, los extractos de plantas como la silibinina pueden incluirse en los tratamientos.
Silibinina: inhibidor directo de STAT3
Se combinan esfuerzos experimentales y computacionales para delinear el mecanismo de acción a través de
que la flavonolignan silibinina se dirige a STAT3. La silibinina redujo la IL-6 inducible, constitutiva y activada por retroalimentación de STAT3 en tirosina 705 (Y705). La silibinina atenuó la fosfoactivación inducible de
Y705 en fusiones genéticas GFP-STAT3 sin alterar drásticamente la actividad de la quinasa de las quinasas STAK3 aguas arriba JAK1 y JAK2. Un estudio computacional comparativo basado en el acoplamiento y la simulación de dinámica molecular. Más de 14 inhibidores de STAT3 diferentes (STAT3i) predijeron que la silibinina podría unirse directamente con alta afinidad a ambos DOMINIOS; el de homología Src-2 (SH2) y el de unión al ADN (DBD) de STAT3.
La silibinina parcialmente superpuesta con la cavidad ocupada por otro STAT3i en el dominio SH2 para prevenir indirectamente la fosforilación de Y705, aún mostrando un modo de encuadernación único. Además, la silibinina fue el único STAT3i predicho para establecer interacciones directas con el ADN en su direccionamiento al STAT3 DBD. La prevención de la translocación nuclear STAT3 y el bloqueo de la unión de STAT3 activan su secuencia de ADN de consenso y la supresión de STAT3-.
La actividad transcripcional dirigida confirmó la silibinina como un STAT3i directo. Las características únicas de silibinina comoun STAT3i bimodal dirigido a SH2 y DBD hace que la silibinina sea una ventaja prometedora para diseñar nuevos y más efectivos.
Un estudio de fase I para encontrar dosis de silibina Fosfatidilcolina (cardo de leche) en Pacientes con Carcinoma hepatocelular avanzado
El objetivo de este estudio es determinar la dosis máxima tolerada por día de fosfatidilcolina silibina (Siliphos) en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado (CHC) y disfunción hepática mediante un diseño experimental. Pacientes con CHC avanzado no elegibles para otras terapias basadas en la función hepática deficiente se inscribieron en un estudio de fase I de fosfatidilcolina de silibina.
Se utilizó un diseño estándar de fase I con 4 cohortes planificadas. La dosis aumentó de 2, 4, 8 a 12 g por día en dosis divididas por 12 semanas
Resultados: Tres participantes se inscribieron en este ensayo de una sola institución. Todos los sujetos inscritos consumieron 2 g por día de agente de estudio en dosis divididas. Las concentraciones séricas de silibinina y glucurónido de silibinina aumentaron en 1 a 3 semanas.
En los 3 pacientes, las anormalidades de la función hepática y el marcador tumoral α-fetoproteína progresaron, pero después del día 56 el tercer paciente mostró alguna mejora en las anormalidades de la función hepática y biomarcadores inflamatorios. Los 3 participantes murieron dentro de los 23 a 69 días de inscribirse en el ensayo, probablemente por insuficiencia hepática, pero no se puede descartar que posiblemente haya muertes debido a la droga del estudio. Conclusión. Administración a corto plazo de fosfatidilcolina silibina en pacientes con CHC avanzado resultó en incrementos detectables en silibinina y su metabolito, glucurónido de silibinina. La dosis máxima tolerada no pudo estar establesido. Dado que los pacientes murieron poco después de la inscripción, esta población de pacientes puede haber estado demasiado enferma para beneficiarse de un intervención diseñada para mejorar las pruebas de función hepática.
Mecanismos moleculares de la quimioprevención del cáncer mediada por silibinina con mayor énfasis en el cáncer de próstata
A pesar de los avances en la detección temprana, el cáncer de próstata sigue siendo la segunda mortalidad por cáncer más alta en los hombres estadounidenses, e incluso las intervenciones exitosas se asocian con enormes costos de atención médica y con efectos perjudiciales prolongados en la calidad de vida del paciente. La quimioprevención del cáncer de próstata es una vía potencial para aliviar estas cargas. Es un régimen mediante el cual los tratamientos a largo plazo están destinados a prevenir o detener el desarrollo del cáncer, en contraste con una intervención más directa en el diagnóstico de la enfermedad. En base a esta intención, la quimioprevención del cáncer generalmente se enfoca en el uso de agentes químicos no tóxicos que son bien tolerados para el uso prolongado que es necesario para abordar el largo período de progresión del cáncer de próstata. Uno de estos agentes naturales no tóxicos es la silibinina flavonoide, derivada de la planta de cardo mariano (Silybum marianum ), que tiene un uso medicinal antiguo y una potente actividad antioxidante. En base a estas propiedades, la silibinina se ha investigado en una serie de modelos de cáncer en los que exhibe una eficacia de amplio espectro contra la progresión del cáncer tanto in vitro como in vivo sin una toxicidad notable. Específicamente en los modelos de cáncer de próstata, la silibinina ha demostrado la capacidad de modular la señalización celular, la proliferación, la apoptosis, la transición epitelial a mesenquimatosa, la invasión, la metástasis y la angiogénesis, que en conjunto proporcionan un fuerte apoyo para la silibinina como un agente quimiopreventivo candidato para el cáncer de próstata.
La silibinina, un flavonoide natural, induce la autofagia a través de la disfunción mitocondrial dependiente de ROS y la pérdida de ATP que involucra a BNIP3 en células de cáncer de mama MCF7 humano
La silibinina, derivada de la planta de cardo mariano (Silybum marianum), tiene propiedades anticancerígenas y quimiopreventivas. Se ha informado que la silibinina inhibe el crecimiento de varios tipos de células cancerosas. Sin embargo, los mecanismos por los cuales la silibinina ejerce un efecto anticancerígeno están poco definidos. El presente estudio tuvo como objetivo investigar si la muerte celular inducida por silibinina podría atribuirse a la autofagia y los mecanismos subyacentes en las células de cáncer de mama MCF7 humano. Nuestros resultados mostraron que la muerte celular inducida por silibinina fue abrogada en gran medida por dos inhibidores específicos de la autofagia, 3-metiladenina (3-MA) y bafilomicina-A1 (Baf-A1). Además, la silibinina desencadenó la conversión de la cadena ligera 3 (LC3) -I a LC3-II, promovió la regulación positiva de la formación de Atg12-Atg5, aumentó la expresión de Beclin-1 y disminuyó el nivel de Bcl-2. Además, observamos una elevada generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), concomitante con la disipación del potencial transmembrana mitocondrial (ΔΨm) y una disminución drástica en los niveles de ATP después del tratamiento con silibinina, que fueron efectivamente evitados por los antioxidantes, la N-acetilcisteína y el ácido ascórbico. La silibinina estimuló la expresión del adenovirus Bcl-2 E1B proteína de interacción con 19-kDa 3 (BNIP3), un miembro de la familia Bcl-2 pro-muerte, y el silenciamiento de BNIP3 inhibió en gran medida la muerte celular inducida por silibinina, disminuyó la producción de ROS y mantuvo Δ sustainedm y niveles de ATP. Tomados en conjunto, estos hallazgos revelaron que la silibinina indujo la muerte celular autofágica a través de la disfunción mitocondrial dependiente de ROS y el agotamiento de ATP que involucra a BNIP3 en las células MCF7.
La silibinina restaura los niveles de NAD + e induce la vía SIRT1 / AMPK en el hígado graso no alcohólico
La homeostasis de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD + ) está emergiendo como un jugador clave en la patogénesis de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y está estrechamente vinculada a la vía de la proteína quinasa activada por SIRT1 / 5′-AMP (AMPK). La silibinina, el componente principal de la silimarina, se ha propuesto como nutracéutico para el tratamiento de la NAFLD. En este estudio, nuestro objetivo fue identificar si la silibinina puede influir en el eje NAD + / SIRT1. Con este fin, los ratones C57BL / 6 fueron alimentados con una dieta alta en grasas (HFD) durante 16 semanas, y fueron tratados con silibinina o vehículo durante las últimas 8 semanas. Las células HepG2 se trataron con palmitato 0.25 mM durante 24 h con silibinina 25 µM o vehículo. La administración de HFD y palmitato condujo a estrés oxidativo, activación de poli- (ADP-ribosa) -polimerasa (PARP), NAD +consumo y menor actividad SIRT1. En ratones alimentados con HFD y en HepG2 tratados con palmitato, observamos consistentemente niveles más bajos de fosfo-AMPK Thr172 y fosfo-acetil-CoA carboxilasa Ser79 y niveles más altos de actividad de la proteína de unión al elemento regulador de esterol nuclear 1, lo que indica lipogénesis de novo. El tratamiento de ratones y HepG2 con silibinina abolió el estrés oxidativo e inhibió la activación de PARP, restaurando así el grupo NAD + . De acuerdo con los niveles conservados de NAD + , la actividad SIRT1 y la fosforilación de AMPK volvieron a los niveles de control en ratones y HepG2. Nuestros resultados indican además que la silibinina es una molécula prometedora para el tratamiento de la NAFLD.
Un tratamiento a largo plazo con silibina en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica estimula la actividad catalasa en células endoteliales humanas
Objetivo: comparar los niveles de marcadores de estrés oxidativo en sueros de pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) tratados durante 12 meses (T 12 ) con silibina conjugada con fosfatidilcolina (Realsil ® ) (R) o placebo (P) e investigar el estrés oxidativo respuestas en células endoteliales humanas condicionadas con sueros de pacientes. Pacientes y métodos: reclutamos a veintisiete pacientes con EHNA histológica. Medimos ácido tiobarbitúrico sustancias reactivas (TBARS), la superóxido dismutasa (SOD) y las actividades de catalasa (CAT) en células endoteliales humanas acondicionado con los sueros de los pacientes expuestos o no a H 2 O 2 . Resultados: Encontramos en suero de pacientes con TBARS disminuido, en T 12, una disminución de alanina aminotransferasa (p = 0.038), factor de crecimiento transformante beta (p = 0.009) y procolágeno I (p = 0.001). Al dividir a los pacientes en dos grupos, aumento (PI / RI) y disminución de TBARS (P-II / R-II) en T 12 en comparación con T 0 , encontramos una mayor actividad de CAT en células endoteliales condicionadas en T12 en ambos grupos (p = 0.05 y p = 0.001, respectivamente). Conclusión: Realsil ® puede ser eficaz contra la disfunción endotelial al estimular la defensa antioxidante celular.
La silimarina / silibina y la enfermedad hepática crónica: un matrimonio de muchos años
La silimarina es el extracto de Silybum marianumo cardo mariano, y su principal compuesto activo es la silibina, que tiene un notable efecto biológico. Se emplea en diferentes trastornos del hígado, particularmente enfermedades hepáticas crónicas, cirrosis y carcinoma hepatocelular debido a su poder antioxidante, antiinflamatorio y antifibrótico. De hecho, el efecto antioxidante y antiinflamatorio de la silimarina está orientado a la reducción de los daños hepáticos relacionados con el virus a través del ablandamiento de la cascada inflamatoria y la modulación del sistema inmune. También tiene un efecto antiviral directo asociado con su administración intravenosa en la infección por el virus de la hepatitis C.
Con respecto al abuso de alcohol, la silimarina puede aumentar la vitalidad celular y reducir tanto la peroxidación lipídica como la necrosis celular. Además, el uso de silimarina / silibina tiene importantes efectos biológicos en la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Estas sustancias antagonizan la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico al intervenir en varios objetivos terapéuticos: estrés oxidativo, resistencia a la insulina, acumulación de grasa en el hígado y disfunción mitocondrial. La silimarina también se emplea para la cirrosis hepática y el carcinoma hepatocelular que representan etapas finales comunes de diferentes hepatopatías mediante la modulación de diferentes patrones moleculares.
Por lo tanto, el objetivo de esta revisión es examinar los estudios científicos sobre los efectos derivados del uso de silimarina / silibina en enfermedades hepáticas crónicas, cirrosis y carcinoma hepatocelular. La silimarina también se usa en la cirrosis hepática y el carcinoma hepatocelular que representan etapas finales comunes de diferentes hepatopatías mediante la modulación de diferentes patrones moleculares.
