La ciclofosfamida es uno de varios medicamentos contra el cáncer clínicamente importantes cuya eficacia terapéutica se debe en parte a su capacidad para estimular las respuestas inmunitarias antitumorales. Al estudiar modelos de ratones, demostramos que la ciclofosfamida altera la composición de la microbiota en el intestino delgado e induce la translocación de especies seleccionadas de bacterias Gram-positivas en órganos linfoides secundarios. Allí, estas bacterias estimulan la generación de un subconjunto específico de células T helper 17 (pT (H) 17) «patógenas» y respuestas inmunes de memoria T (H). Los ratones portadores de tumores que estaban libres de gérmenes o que habían sido tratados con antibióticos para matar bacterias Gram positivas mostraron una reducción en las respuestas de pT (H) 17, y sus tumores eran resistentes a la ciclofosfamida. La transferencia adoptiva de células pT (H) 17 restauró parcialmente la eficacia antitumoral de la ciclofosfamida.
microbiótica
Las células MAIT son impresas por la microbiota en la vida temprana y promueven la reparación de tejidos
La forma en que la colonización temprana y la posterior exposición a la microbiota afectan la inmunidad tisular a largo plazo sigue siendo poco conocida. Aquí, mostramos que el desarrollo de células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT) se basa en una ventana temporal específica, después de lo cual el desarrollo de las células MAIT se ve afectado permanentemente. Esta impresión depende de la exposición temprana a microbios definidos que sintetizan antígenos derivados de riboflavina. En adultos, las células MAIT cutáneas son una población dominante de linfocitos productores de interleucina-17A (IL-17A), que muestran una firma transcripcional distinta y pueden responder posteriormente a comensales de la piel en un IL-1-, IL-18- y antígeno -dependiente de manera. En consecuencia, la activación local de las células MAIT cutáneas promueve la cicatrización de heridas.
Cómo los factores del estilo de vida y sus mecanismos patogénicos asociados afectan la psoriasis
Antecedentes y objetivos:
La psoriasis es un trastorno de la piel que afecta aproximadamente al 2-3% de la población mundial. Si bien la investigación ha revelado un fuerte componente genético, existen pocos estudios que exploren hasta qué punto los factores del estilo de vida influyen en la patogénesis de la psoriasis. El objetivo de esta revisión fue describir el papel de los factores del estilo de vida como causa potencial y tratamiento para la psoriasis. La revisión también examina los mecanismos subyacentes a través de los cuales pueden operar estos factores de estilo de vida.
Métodos:
Esta revisión narrativa tiene como objetivo incorporar el conocimiento actual relacionado con el estilo de vida y los factores patogénicos que contribuyen y alivian la presentación de la psoriasis. Se informan estudios que informan el efecto de una dieta inflamatoria y los posibles beneficios dietéticos, así como información sobre los efectos del estrés, el tabaquismo y el alcohol, la resistencia a la insulina y el ejercicio.
Resultados:
La mala nutrición y la baja ingesta de ácidos grasos Omega 3, probablemente combinados con mala absorción de grasa causada por disbiosis intestinal e inflamación sistémica, están asociados con la psoriasis. Los datos sugieren fuertemente que se pueden hacer mejoras a la gravedad de la enfermedad a través de intervenciones dietéticas y de estilo de vida y una mayor actividad física. Menos concluyente, aunque digno de mención, es el efecto beneficioso de la suplementación con ácidos biliares.
Conclusiones:
Las intervenciones en el estilo de vida son un tratamiento prometedor para la psoriasis y sus comorbilidades asociadas. Sin embargo, existen lagunas e insuficiencias en la literatura, por ejemplo, metodología, ausencia de un sistema de puntuación unificado, falta de datos clínicos controlados y falta de estudios sin el uso simultáneo de productos biológicos o terapias alternativas. Las direcciones futuras deberían centrarse en estudios de cohorte y ensayos clínicos de alta calidad.
Microbiota atrofiada y colonización oportunista de patógenos en el parto por cesárea
Inmediatamente después del nacimiento, los recién nacidos experimentan una rápida colonización por microorganismos de sus madres y el entorno circundante. Las enfermedades en la infancia y más tarde en la vida están potencialmente mediadas por la perturbación de la colonización de la microbiota intestinal del lactante. Sin embargo, los efectos del parto por cesárea en las primeras etapas de la adquisición y el desarrollo de la microbiota intestinal, durante el período neonatal (≤1 mes), siguen siendo controvertidos. Aquí informamos la transmisión interrumpida de las cepas maternas de Bacteroides y la colonización de alto nivel por patógenos oportunistas asociados con el entorno hospitalario (incluidas las especies Enterococcus, Enterobacter y Klebsiella), en bebés que nacen por cesárea. Estos efectos también se observaron, en menor medida, en bebés con parto vaginal cuyas madres se sometieron a profilaxis antibiótica y en bebés que no fueron amamantados durante el período neonatal. Aplicamos muestreo longitudinal y análisis metagenómico de escopeta de genoma completo a 1.679 muestras de microbiota intestinal (tomadas en varios momentos durante el período neonatal y en la infancia) de 596 bebés nacidos a término en hospitales del Reino Unido; para un subconjunto de estos bebés, recolectamos muestras emparejadas adicionales de madres (175 madres emparejadas con 178 bebés).
Este análisis demuestra que el modo de entrega es un factor significativo que afecta la composición de la microbiota intestinal durante todo el período neonatal y hasta la infancia. El cultivo combinado a gran escala y la secuenciación del genoma completo de más de 800 cepas bacterianas de estos bebés identificaron factores de virulencia y resistencia antimicrobiana clínicamente relevante en patógenos oportunistas que pueden predisponer a los individuos a infecciones oportunistas.
Nuestros hallazgos resaltan el papel crítico del entorno local en el establecimiento de la microbiota intestinal en la vida muy temprana e identifican la colonización con patógenos oportunistas que contienen resistencia a los antimicrobianos como un factor de riesgo previamente subestimado en los nacimientos hospitalarios.
El péptido β-amiloide protege contra la infección microbiana en ratones y gusanos de la enfermedad de Alzheimer
El péptido β-amiloide (Aβ) es una proteína clave en la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA). Anteriormente informamos evidencia in vitro que sugiere que Aβ es un péptido antimicrobiano. Presentamos datos in vivo que muestran que la expresión de Aβ protege contra infecciones fúngicas y bacterianas en modelos de ratón, nematodos y cultivos celulares de AD. Mostramos que la oligomerización de Aβ, un comportamiento visto tradicionalmente como intrínsecamente patológico, puede ser necesario para las actividades antimicrobianas del péptido. En conjunto, nuestros datos son consistentes con un modelo en el que los oligómeros Aβ solubles se unen primero a los carbohidratos de la pared celular microbiana a través de un dominio de unión a heparina. El desarrollo de protofibrillas inhibió la adhesión del patógeno a las células huésped. Las fibrillas β-amiloides que se propagan median la aglutinación y el eventual atrapamiento de microbios no unidos. De acuerdo con nuestro modelo, La infección bacteriana por Salmonella Typhimurium en los cerebros de ratones transgénicos 5XFAD dio como resultado una siembra rápida y un depósito acelerado de β-amiloide, que se colocalizó estrechamente con las bacterias invasoras. Nuestros hallazgos plantean la posibilidad intrigante de que el β-amiloide pueda desempeñar un papel protector en la inmunidad innata y los estímulos inflamatorios infecciosos o estériles pueden conducir a la amiloidosis. Estos datos sugieren un doble papel protector / dañino para Aβ, como se ha descrito para otros péptidos antimicrobianos.
La disbiosis microbiana del intestino delgado subyace a los síntomas asociados con trastornos gastrointestinales funcionales
El crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado (SIBO) se ha relacionado con los síntomas asociados con los trastornos gastrointestinales funcionales (FGID), aunque los mecanismos siguen estando mal definidos y el tratamiento implica antibióticos no específicos. Aquí mostramos que la SIBO basada en el cultivo de aspirado duodenal refleja un crecimiento excesivo de anaerobios, no se corresponde con los síntomas del paciente y puede ser el resultado de preferencias dietéticas. La composición microbiana del intestino delgado, por otro lado, se altera significativamente en pacientes sintomáticos y no se corresponde con los resultados del cultivo de aspirado. En un estudio piloto de intervención, encontramos que el cambio de una dieta con alto contenido de fibra a una dieta con un alto contenido de fibra y alto en azúcar desencadenó los síntomas relacionados con el FGID y disminuyó la diversidad microbiana del intestino delgado mientras aumentaba la permeabilidad del intestino delgado.
Enlace al estudio> https://www.nature.com/articles/s41467-019-09964-7?fbclid=IwAR0DR4orgEn9c7_jhXPa-6QnL-7FJu2zle60XmZUP7s-XktOqs5K5huAHeo
La disbiosis comensal preexistente es un regulador intrínseco del huésped de la inflamación tisular y la diseminación de células tumorales en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos.
Se desconoce por qué algunos pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos (HR +) presentan una enfermedad más agresiva e invasiva. La diseminación metastásica ocurre temprano en la enfermedad y es facilitada por la interferencia entre el tumor y el ambiente tisular, lo que sugiere que los factores intrínsecos del huésped no definidos mejoran la diseminación temprana y la probabilidad de desarrollar enfermedad metastásica. Aquí hemos identificado la disbiosis comensal como un factor intrínseco del huésped asociado con la diseminación metastásica. Usando un modelo de ratón de cáncer de mama HR +, se demuestra que una interrupción preestablecida de la homeostasis comensal da como resultado un aumento de las células tumorales circulantes y la posterior diseminación a los ganglios linfáticos y pulmones que drenan el tumor. La disbiosis comensal promovió la inflamación temprana dentro de la glándula mamaria que se mantuvo durante la progresión del tumor mamario HR +. Además, la disbiosis mejoró la fibrosis y el depósito de colágeno tanto sistémicamente como localmente dentro del microentorno del tumor e indujo una infiltración mieloide significativa en la glándula mamaria y el tumor de mama. Estos efectos se recapitularon dirigiéndose directamente a los microbios intestinales utilizando antibióticos no absorbibles y mediante el trasplante de microbiota fecal de los contenidos cecales disbióticos, lo que demuestra el impacto directo de la disbiosis intestinal en la diseminación del tumor mamario. Este estudio identifica la disbiosis como un regulador intrínseco-hospedante preexistente de la inflamación tisular, el reclutamiento mieloide, la fibrosis y la diseminación de células tumorales en el cáncer de mama HR +.
