Observatorio de Salud y Medicina Integrativa

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Cáncer

Una evaluación de los resultados clínicamente significativos. Directrices para ensayos clínicos de oncología

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En la última década, se han aprobado varias terapias nuevas para pacientes con cáncer, con mejoras incrementales en los resultados.Aunque cualquier avance en el tratamiento del cáncer es bienvenido, para muchas de estas terapias, el efecto sobre la supervivencia ha sido marginal; en consecuencia, los altos costos asociados con su administración han causado preocupación entre pacientes y médicos. Reconociendo la necesidad de elevar los estándares para los ensayos clínicos sobre el cáncer y definir resultados clínicamente significativos, el Comité de Investigación del Cáncer de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) convocó a 4 grupos de trabajo específicos de enfermedades para proporcionar objetivos significativos para futuros ensayos clínicos. Los objetivos elegidos fueron deliberadamente modestos, en reconocimiento de que los objetivos más ambiciosos se considerarían poco realistas e inalcanzables. Más importante aún, estos objetivos no estaban destinados a aprobaciones regulatorias o cobertura de seguro; más bien, se propusieron para que los pacientes y los médicos pudieran exigir mejores resultados de los ensayos clínicos sobre el cáncer.

En una revisión previa de las terapias aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Entre 2002 y 2014 para tumores sólidos, solo se puede considerar que 30 de las 71 terapias (42%) han logrado las modestas mejoras clínicamente significativas sugeridas por los grupos de trabajo de la ASCO.

Entre el 1 de abril de 2014 y el 29 de febrero de 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Aprobó 47 terapias para el tratamiento del cáncer. Diez terapias (21%) recibieron una aprobación acelerada basada en los datos de un ensayo clínico de un solo brazo, lo que impide la cuantificación de las mejoras en la SG y / o SLP en comparación con los tratamientos estándar. Los grupos de trabajo de ASCO recomendaron los objetivos de OS y PFS para los ensayos clínicos de cáncer, y con estos valores (o comparables) como métrica, 25 de las 47 terapias (53%) cumplieron con los estándares para PFS, mientras que solo 9 terapias (19%) cumplieron los estándares para el sistema operativo.

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Medicamentos para el cáncer aprobados sobre la base de una variable subrogada y supervivencia general posterior: Análisis de 5 años de aprobaciones de la FDA

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Entre 2008 y 2012, dos tercios de los nuevos fármacos contra el cáncer se aprobaron no porque ampliaran o mejoraran la vida de los pacientes, sino, en base a criterios indirectos de eficacia incierta o dudosa.
Los resultados indican que la FDA puede estar aprobando muchos medicamentos costosos y tóxicos que no mejoran la supervivencia global.

Un informe de la Oficina de Responsabilidad Gubernamental de 2009 criticó a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) por no cumplir con los compromisos del estudio posterior a la comercialización para las aprobaciones sustitutivas. Entre los más de 400 estudios postcomercialización solicitados, aproximadamente el 30% estaban pendientes, en curso, retrasados ​​o terminados años después, sin embargo, la FDA nunca ejerció su autoridad para retirar un producto del mercado. Por estas razones, tratamos de investigar con qué frecuencia se aprueban los medicamentos contra el cáncer en función de un punto final sustituto, si se informan estudios posteriores para estos medicamentos y si los medicamentos mejoran la supervivencia general.

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Criterios de sustitución en oncología: ¿Cuándo son aceptables para la toma de decisiones sobre su aprobación y su aplicación clínica?, ¿Están actualmente siendo utilizadas en exceso?

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En este artículo se demuestra que el uso de criterios de valoración en oncología está muy extendido y en aumento. Al mismo tiempo, la fuerza de asociación entre los sustitutos utilizados y los resultados clínicamente significativos a menudo es desconocida o débil. Los intentos de validar a los sustitutos rara vez se llevan a cabo. Cuando se hace esto, la validación se basa solo en una fracción de los datos disponibles, y a menudo concluye que el sustituto es pobre. Los estudios posteriores a la comercialización, diseñados para asegurar que los medicamentos tengan beneficios significativos, a menudo no se realizan. Alternativamente, si un medicamento no mejora la calidad de vida o la supervivencia general, rara vez se revoca la autorización de comercialización.

Conclusión: El uso de resultados sustitutos debe limitarse a situaciones en las que un sustituto ha demostrado una capacidad robusta para predecir beneficios significativos, o donde los casos son graves, raros o con pocas opciones de tratamiento. En ambos casos, los sustitutos deben usarse solo cuando se han reclutado por completo los estudios continuos que examinan los puntos finales difíciles.

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Hipertermia basada en nanopartículas magnéticas para el tratamiento del cáncer

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La nanotecnología implica el estudio de la naturaleza a muy pequeña escala, buscando nuevas propiedades y aplicaciones. El desarrollo de esta área de conocimiento afecta en gran medida las disciplinas de biotecnología y medicina. El uso de materiales a nanoescala y en particular nanopartículasmagnéticas es actualmente un tema destacado en la asistencia sanitaria y las ciencias de la vida. Debido a sus propiedades físicas y químicas de tamaño ajustable, las nanopartículas magnéticas han demostrado una amplia gama de aplicaciones que van desde el diagnóstico médico hasta el tratamiento. Combinando una magnetización de alta saturación con una superficie adecuadamente funcionalizada, las nanopartículas magnéticas se proporcionan con una funcionalidad mejorada que les permite unirse selectivamente a las células o tejidos objetivo y desempeñar su papel terapéutico en ellos. En particular, las nanopartículas de óxido de hierro se están investigando activamente para lograr una destrucción celular cancerígena altamente eficiente a través de la hipertermia magnética.

La hipertermia en diferentes enfoques se ha utilizado en combinación con la radioterapia durante las últimas décadas, sin embargo, se han encontrado efectos secundarios nocivos graves en los tejidos sanos que se asocian con estos tratamientos. En este marco, la nanotecnología proporciona una solución novedosa y original con hipertermia magnética, que se basa en el uso de nanopartículas magnéticas para inducir remotamente el calor local cuando un campo magnético de radiofrecuenciase aplica, provocando un aumento de temperatura en aquellos tejidos y órganos donde están presentes las células tumorales. Por lo tanto, un factor importante que determina la eficiencia de esta técnica es la capacidad de las nanopartículas magnéticas para ser impulsadas y acumuladas en el área deseada dentro del cuerpo. Con este objetivo, las nanopartículas magnéticas deben estar estratégicamente funcionalizadas en la superficie para dirigirse selectivamente a las células y tejidos lesionados.

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El papel de la musicoterapia en medicina paliativa y cuidados de apoyo

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Este documento está diseñado para proporcionar una introducción a la musicoterapia en la continuidad de la atención del cáncer. El valor y el uso de la musicoterapia durante el diagnóstico y el tratamiento, la paliación, el hospicio, la muerte activa y el duelo han sido bien documentados. Se identificará el proceso de musicoterapia, se compartirá la investigación y se discutirá la importancia y el papel de la musicoterapia en la medicina paliativa y la atención de apoyo para el cáncer. La musicoterapia es invaluable en todo el proceso de tratamiento del cáncer.

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Nutrición de carbohidratos y el riesgo de cáncer

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Propósito de la revisión
Esta revisión resume una selección de investigación epidemiológica que evalúa las asociaciones entre la ingesta de carbohidratos y la incidencia y supervivencia del cáncer. También se considera evidencia de mecanismos biológicos plausibles.

Hallazgos recientes
El paradigma mecanicista que explica la relación entre los carbohidratos y el riesgo de cáncer ha sido cuestionado por numerosos estudios observacionales.

Resumen
A los carbohidratos se les ha atribuido convencionalmente un papel perjudicial en el campo de la investigación del cáncer debido a hallazgos preclínicos previos. Una amplia gama de estudios sugiere que la ingesta de carbohidratos complejos está inversamente asociada con el riesgo de varios tipos de cáncer. Los datos de los estudios que evalúan los carbohidratos simples y el riesgo de cáncer son mixtos. Además, se enmarcan las recomendaciones para estudios posteriores.

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Liposomas Termosensibles

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Los liposomas termosensibles (TSL) son un sistema de administración de medicamentos para administración dirigida que libera el medicamento encapsulado cuando se calienta a temperaturas de fiebre (∼40–42 ° C). En combinación con la hipertermia localizada, los TSL permiten el suministro preciso de medicamentos a una región específica. Si bien se investigó principalmente como terapia contra el cáncer, se han explorado otras aplicaciones que incluyen el tratamiento de infecciones locales y la curación de heridas. En los últimos 40 años, se han investigado numerosas formulaciones y cargas útiles de TSL. Al igual que con otras nanopartículas, se ha examinado la adición de moléculas dirigidas a TSL para mejorar la entrega dirigida. La cinética de liberación de TSL y la estabilidad plasmática son dos factores importantes que afectan la eficacia, y las nuevas formulaciones a menudo apuntan a mejorar aún más estas propiedades. La posibilidad de encapsular un agente de contraste de resonancia magnética (MR) que se libera junto con el fármaco encapsulado permite la visualización del suministro del fármaco con imágenes de MR. Se han examinado varias modalidades de calentamiento en combinación con TSL. Dado que el objetivo es exponer una región de tejido definida a temperaturas uniformes dentro del rango donde se liberan TSL (típicamente typically40–43 ° C), la elección de una modalidad de calentamiento apropiada tiene un impacto considerable en la eficacia del tratamiento. Varios ensayos clínicos en curso con TSL como terapia contra el cáncer sugieren el potencial de impacto clínico en el futuro cercano. Dado que el objetivo es exponer una región de tejido definida a temperaturas uniformes dentro del rango donde se liberan TSL (típicamente typically40–43 ° C), la elección de una modalidad de calentamiento apropiada tiene un impacto considerable en la eficacia del tratamiento. Varios ensayos clínicos en curso con TSL como terapia contra el cáncer sugieren el potencial de impacto clínico en el futuro cercano. Dado que el objetivo es exponer una región de tejido definida a temperaturas uniformes dentro del rango donde se liberan TSL (típicamente typically40–43 ° C), la elección de una modalidad de calentamiento apropiada tiene un impacto considerable en la eficacia del tratamiento. Varios ensayos clínicos en curso con TSL como terapia contra el cáncer sugieren el potencial de impacto clínico en el futuro cercano.

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Hipertermia local combinada con radioterapia y / o quimioterapia: avances recientes y promesas para el futuro

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La hipertermia, una de las formas más antiguas de tratamiento del cáncer, implica el calentamiento selectivo de los tejidos tumorales a temperaturas que oscilan entre 39 y 45 ° C. Desarrollos recientes basados ​​en la lógica termoradiobiológica de la hipertermia indican que es un potente radio y quimiosensibilizador. Esto se ha corroborado aún más a través de resultados clínicos positivos en varios sitios tumorales usando enfoques de termoradioterapia o termoradioquimioterapia. Además, al carecer de toxicidad significativa adicional, la hipertermia se ha utilizado de forma segura con dosis bajas o moderadas de reirradiación para el retratamiento de tumores previamente tratados y recurrentes, lo que resulta en una regresión tumoral significativa. Los estudios también indican una perspectiva inmunomoduladora única de hipertermia, especialmente cuando se combina con radioterapia. Además, los avances tecnológicos en la última década, tanto en hardware como en software, han llevado a una administración de tratamiento de hipertermia locorregional potente e incluso más segura, planificación del tratamiento térmico, monitoreo de dosis térmica a través de termometría no invasiva y modulación de temperatura adaptativa en línea. La revisión resume los resultados de varios estudios clínicos (tanto aleatorios como no aleatorios) donde la hipertermia se usa como un sensibilizador térmico de radioterapia y / o quimioterapia en varios tumores sólidos y presenta una visión general de los progresos en la hipertermia locorregional.

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La hipertermia por ultrasonidos en dosis bajas de onda pulsada mejora selectivamente la administración de nanodrogas y la eficacia antitumoral para la metástasis cerebral del cáncer de mama

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La aplicación clínica de la quimioterapia para tumores cerebrales sigue siendo un desafío debido a la limitación de la barrera hematoencefálica / barrera tumoral sanguínea (BBB / BTB). En este estudio, se investiga los efectos de la hipertermia ultrasónica focalizada (UH) en dosis bajas sobre la entrega y la eficacia terapéutica de la doxorrubicina liposomal pegilada (PLD) para la metástasis cerebral del cáncer de mama. Se implantaron células murinas de cáncer de mama (4T1-luc2) que expresan luciferasa de luciérnaga en el cuerpo estriado de ratón como modelo de tumor cerebral. Los ratones fueron inyectados por vía intravenosa con PLD con / sin tratamiento transcraneal de onda pulsada / onda continua UH (pUH / cUH) en el día 6 después de la implantación del tumor pUH (frecuencia: 500 kHz, PRF: 1000 Hz, ciclo de trabajo: 50%) se realizó bajo igual potencia acústica (2,2 vatios) y duración de la sonicación (10 min) como cUH. Las cantidades de doxorrubicina acumuladas en el cerebro normal y los tejidos tumorales se midieron con fluorometría. Las respuestas de crecimiento tumoral para los grupos control, pUH, PLD, PLD + cUH y PLD + pUH se evaluaron con IVIS. La distribución de PLD y la apoptosis celular se evaluaron con tinción de inmunofluorescencia. Los resultados mostraron que pUH mejoró significativamente la entrega de PLD en los tumores cerebrales y PLD +inhibió aún más el crecimiento tumoral. pUH sin dañar los tejidos cerebrales normales sonicados. Esto indica que pUH transcraneal en dosis bajas es un método prometedor para mejorar selectivamente la administración de nanodrogas y mejorar el tratamiento del tumor cerebral.

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La hipertermia por ultrasonido enfocada a corto plazo mejora la administración de doxorrubicina liposomal y la eficacia antitumoral para la metástasis cerebral del cáncer de mama

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La barrera hematoencefálica / tumoral inhibe la absorción y acumulación de fármacos quimioterapéuticos. La hipertermia puede mejorar el suministro de agente quimioterapéutico en los tumores. En este estudio, investigamos los efectos de la hipertermia por ultrasonido enfocado a corto plazo (FUS) en el suministro y la eficacia terapéutica de la doxorrubicina liposomal pegilada (PLD) para la metástasis cerebral del cáncer de mama. Las células 4T1-luc2 de cáncer de mama murino que expresan luciferasa de luciérnaga se inyectaron en tejidos estriados de ratones BALB / c hembra y se usaron como modelo de metástasis cerebral. Los ratones fueron inyectados por vía intravenosa con PLD (5 mg / kg) con / sin hipertermia transcraneal FUS de 10 minutos el día 6 después de la implantación del tumor. Las cantidades de doxorrubicina acumuladas en los tejidos normales del cerebro y los tejidos tumorales con / sin hipertermia por FUS se midieron mediante fluorometría. El crecimiento tumoral para los grupos control, hipertermia, PLD e hipertermia PLD + se midió utilizando un sistema de espectro IVIS cada dos días desde el día 3 hasta el día 11. La apoptosis celular y las características del tumor se evaluaron mediante inmunohistoquímica. La hipertermia por FUS a corto plazo fue capaz de mejorar significativamente el suministro de PLD a los tumores cerebrales. El crecimiento tumoral fue inhibido efectivamente por un solo tratamiento de la hipertermia PLD + en comparación con la PLD sola y la hipertermia FUS de corta duración sola. El examen inmunohistoquímico demostró además la eficacia terapéutica de PLD más hipertermia FUS a corto plazo para la metástasis cerebral de cáncer de mama. La aplicación de hipertermia por FUS a corto plazo después de la inyección de nanodrogas puede ser un enfoque eficaz para mejorar la administración de nanodrogas y mejorar el tratamiento de los cánceres metastásicos. Se midieron los grupos de hipertermia, PLD y PLD + hipertermia usando un sistema de espectro IVIS cada dos días desde el día 3 hasta el día 11. La apoptosis celular y las características del tumor se evaluaron usando inmunohistoquímica. La aplicación de hipertermia por FUS a corto plazo después de la inyección de nanodrogas puede ser un enfoque eficaz para mejorar la administración de nanodrogas y mejorar el tratamiento de los cánceres metastásicos.

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Quimioterapia dirigida a tumor cerebral maligno, utilizando liposoma termosensible e hipertermia localizada

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Los liposomas termosensibles son vesículas microscópicas que pueden contener medicamentos y liberarlos de manera efectiva en respuesta a la hipertermia. Para administrar un medicamento antitumoral específicamente al tumor cerebral, los autores utilizaron liposomas termosensibles que contienen cis-diamminedicloroplatino (CDDP) junto con calentamiento cerebral localizado. Luego, los autores investigaron el efecto antitumoral en el glioma maligno de rata. Se trasplantaron células de glioma maligno inducidas por el virus del sarcoma de Rous en los cerebros de ratas Fisher. Diez días después de la inoculación del tumor, las ratas fueron asignadas a uno de los seis grupos de tratamiento: control, CDDP libre, hipertermia, CDDP + hipertermia libre, liposomas que contienen CDDP (CDDP-liposoma) y CDDP-liposoma + hipertermia. Se inyectaron liposomas que contenían CDDP o CDDP libre a través de la vena de la cola. El calentamiento del tumor cerebral se administró mediante una antena de radiofrecuencia diseñada en nuestro instituto. Las ratas tratadas con CDDP: liposoma + hipertermia tuvieron el mayor tiempo de supervivencia y el nivel de CDDP tumoral de este grupo fue el más alto en comparación con los otros grupos. El examen histopatológico mostró que las células tumorales estaban necrotizadas, pero el tejido cerebral normal circundante permaneció intacto. Sobre la base de estos hallazgos, sugerimos que la combinación de liposoma termosensible e hipertermia localizada puede enfocar mejor los fármacos antitumorales al tumor, proporcionando un efecto antitumoral significativamente mayor.

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Un estudio clínico de fase II sobre gliomas malignos recurrentes tratados con electro-hipertermia

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El objetivo de este estudio fue evaluar la actividad y la toxicidad de la electro-hipertermia (ET) en pacientes con glioma maligno recidivante. Doce pacientes con glioma maligno con diagnóstico histológico ingresaron al estudio. Ocho pacientes tenían glioblastoma multiforme, dos tenían astrocitoma anaplásico de grado III y dos tenían oligodendroglioma anaplásico. Todos los pacientes fueron tratados previamente con quimioterapia y radioterapia a base de temozolamida. Se aplicó hipertermia con ondas cortas de radiofrecuencia de 13.56 MHz utilizando una técnica de acoplamiento capacitivo que mantiene la superficie de la piel a 20 ° C. La potencia aplicada varió entre 40-150 vatios y la temperatura equivalente promedio calculada en los tumores fue superior a 40 ° C durante más del 90% de la duración del tratamiento. Se logró una remisión completa y 2 remisiones parciales, con una tasa de respuesta del 25%. La mediana de duración de la respuesta fue de 10 meses (rango 4-32). La mediana de supervivencia de toda la población de pacientes fue de 9 meses, con una tasa de supervivencia del 25% a 1 año. ET parece tener cierta efectividad en adultos con glioma maligno recidivante.

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Estudio clínico retrospectivo del tratamiento adyuvante de electro-hipertermia para gliomas cerebrales avanzados

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Los gliomas malignos representan aproximadamente el 70% de todos los tumores cerebrales. A pesar de los avances en la terapia estándar que consiste en cirugía, radioterapia y quimioterapia, los gliomas siguen siendo una enfermedad esencialmente mortal, con una mediana de supervivencia de 10 a 12 meses y una tasa de supervivencia a 2 años de 8% a 12%. La electro-hipertermia aplicada sola o en combinación con quimioterapia y / o radioterapia es una técnica avanzada de hipertermia que se ha utilizado como tratamiento adyuvante para pacientes con glioma maligno. Presentamos los resultados de un estudio retrospectivo de 140 pacientes con diferentes etapas de glioma maligno, que fueron tratados / seguidos desde enero de 2000 hasta febrero de 2005. El punto final fue la supervivencia general y la supervivencia desde el primer tratamiento de electro-hipertermia. La mediana de tiempo de supervivencia general para pacientes con glioma maligno en su mayoría avanzado que recibieron electro-hipertermia adyuvante en este estudio fue de 20.4 meses. La mediana del tiempo de supervivencia desde el primer tratamiento de electro-hipertermia fue de 6,6 meses. La electro-hipertermia fue segura y bien tolerada. Los resultados presentados muestran la viabilidad del tratamiento y sugieren un beneficio del tratamiento de electro-hipertermia para pacientes con glioma maligno avanzado.

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La electro-hipertermia modulada mejora la terapia con células dendríticas a través de un efecto abscopal en ratones

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El objetivo de este estudio fue evaluar si la electro-hipertermia modulada (mEHT) puede inducir un efecto abscopal y, por lo tanto, mejorar los efectos antitumorales de la inmunoterapia. Utilizamos una inyección intratumoral de células dendríticas (DC) y mEHT para tratar ratones C3H / He inoculados con células SCCVII de carcinoma de células escamosas en la pierna izquierda, y evaluamos los efectos antitumorales de todo el cuerpo. Los tumores se examinaron cada dos o tres días para evaluar la inhibición del crecimiento. Se extrajeron los ganglios linfáticos que drenaban el tumor para permitir el análisis por citometría de flujo de las células CD3 + y CD8 +, mientras que se utilizó inmunohistoquímica para evaluar la expresión de CD8, S100 y Foxp3 en los tumores. Además, se midió la expresión de GP96 en los tumores de los diferentes grupos de tratamiento. En el grupo control, el volumen tumoral medio fue mayor que el de otros grupos. Estos resultados indicaron que la terapia de combinación de una inyección intratumoral de DC y mEHT evocó actividad antitumoral sistémica. Se detectó un mayor número de células CD3 + y CD8 + mediante análisis de citometría de flujo en el grupo de tratamiento DC más mEHT. La inmunotinción de tejido tumoral mostró que CD8 y S100 se expresaron más fuertemente en el grupo de tratamiento DC más mEHT, aunque la expresión de Foxp3 fue mucho mayor en el grupo control. El nivel de expresión del gen GP96 en el grupo mEHT fue significativamente diferente del nivel de expresión en el grupo control. Un efecto abscopal puede ser inducido por mEHT, y el efecto de la inmunoterapia con DC fue fuertemente potenciado por la sobreexpresión de GP96. Se cree que GP96 es una de las moléculas que explican el efecto abscopal. La administración intratumoral directa de DC y mEHT puede ser una estrategia de tratamiento futura factible.

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Fragmentación de ADN y muerte celular programada independiente de caspasa por electrohipertermia modulada

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Antecedentes y objetivo: El campo eléctrico y el calor concomitante (electrohipertermia) pueden inducir sinérgicamente la muerte celular en el tejido tumoral, debido a la glucólisis elevada, la concentración de iones y la permitividad en los tejidos malignos en comparación con los no malignos. Aquí estudiamos el mecanismo y el curso temporal de la destrucción tumoral causada por la electrohipertermia.

Material y métodos:
Los implantes bilaterales de cáncer colorrectal HT29 en las regiones femorales de ratones Balb / c (nu / nu) se trataron con una sola inyección de 30 min de electrohipertermia generada por radiofrecuencia (mEHT) modulada de 13.56 MHz. Los tumores a las 0, 1, 4, 8, 14, 24, 48 y 72 h posteriores al tratamiento se estudiaron para determinar la morfología, la fragmentación del ADN y la expresión de proteínas relacionadas con la respuesta celular de muerte utilizando microarrays de tejidos, inmunohistoquímica, inmunotransferencias occidentales y dUTP de desoxinucleotidil transferasa terminal. ensayos de marcaje de fin de mella (TUNEL).

Resultados:
El tratamiento con EHT modulada indujo una destrucción tumoral significativa en xenoinjertos HT29 con un pico de un aumento de siete veces en comparación con los controles no tratados. La importante elevación relacionada con el tratamiento de la fragmentación del ADN, detectada con el ensayo TUNEL, y los cuerpos apoptóticos entre 24 y 72 h después del tratamiento fue prueba de una respuesta de muerte celular programada. Esto se asoció con una acumulación mitocondrial significativa de bax y la liberación mitocondrial a citoplasmática de proteínas del citocromo c entre 8 y 14 h. Los niveles de caspasa-3 escindidos fueron bajos y se localizaron principalmente en células inflamatorias. La considerable translocación citoplasmática a nuclear del factor inductor de apoptosis (AIF) y su fragmento activado de 57 kDa detectado entre 14 y 24 h después del tratamiento indicaron a AIF como un efector de la fragmentación del ADN.

Conclusión:
El tratamiento con EHT modulada puede inducir la destrucción tumoral relacionada con la muerte celular programada en xenoinjertos de adenocarcinoma colorrectal HT29, que sigue predominantemente una subrutina independiente de caspasa.

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