Observatorio de Salud y Medicina Integrativa

Medicina y Salud

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Cáncer

Una evaluación de las pautas de resultados clínicamente significativos para los estudios clínicos de oncología.

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En la última década, se han aprobado varias terapias nuevas para pacientes con cáncer, con mejoras incrementales en los resultados. Aunque cualquier avance en el tratamiento del cáncer es bienvenido, para muchas de estas terapias, el efecto sobre la supervivencia ha sido marginal; En consecuencia, los altos costos asociados con su administración han causado preocupación entre los pacientes y los médicos. Reconociendo la necesidad de elevar los estándares para los ensayos clínicos sobre el cáncer y definir resultados clínicamente significativos, el Comité de Investigación del Cáncer de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) convocó a 4 grupos de trabajo específicos de la enfermedad para proporcionar objetivos significativos para futuros ensayos clínicos. Los objetivos elegidos fueron deliberadamente modestos, en reconocimiento de que los objetivos más ambiciosos se verían como poco realistas e inalcanzables. Más importante aún, estos objetivos no estaban destinados a aprobaciones regulatorias o cobertura de seguro; más bien, se propusieron para que los pacientes y los médicos pudieran exigir mejores resultados de los ensayos clínicos sobre el cáncer.

En una revisión anterior de terapias aprobadas por la Administración de Alimentos y Fármacos de EE. UU. Entre 2002 y 2014 para tumores sólidos, solo 30 de las 71 terapias (42%) pueden haber logrado las mejoras modestas clínicamente significativas sugeridas por los grupos de trabajo de ASCO.

Enlace al estudio> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5632946/

 

Metástasis inducida por quimioterapia en el cáncer de mama.

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Los estudios prospectivos aleatorizados han indicado que la adición de taxanos en el preoperatorio, también llamada quimioterapia neoadyuvante, en el régimen de pacientes con cáncer de mama aumenta la tasa de respuesta patológica completa (pCR), pero, paradójicamente, no mejora la supervivencia general [ 1 ]. Los hallazgos preclínicos en modelos de ratón de mama y otros tipos de carcinomas sugieren que esto puede ser el resultado de cambios proangiogénicos y prometastáticos inducidos por quimioterapia en el microentorno del tumor primario, desencadenado como respuesta al daño tisular citotóxico [ 2 – 4]. Está bien establecido que la quimioterapia neoadyuvante induce la formación de nuevos vasos sanguíneos como resultado de la infiltración de células progenitoras de la médula ósea en el tumor primario, incluidos los precursores de células endoteliales y los progenitores de monocitos / macrófagos, que posteriormente proporcionan un apoyo suficiente para el crecimiento del tumor [ 4 ]. Sin embargo, los efectos de la quimioterapia neoadyuvante en la metástasis tumoral no fueron explorados hasta hace poco.

De hecho, los macrófagos proangiogénicos perivasculares también son capaces de ensamblar estructuras microanatómicas especializadas llamadas microambiente tumoral de metástasis (TMEM), que se sabe que regulan la permeabilidad vascular y la intravasación y diseminación de las células cancerosas [ 5 ]. En particular, los macrófagos perivasculares que expresan altos niveles del receptor de angiopoyetina Tie2 (es decir, macrófagos Tie2 Hi ) secretan altas concentraciones de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) a nivel local, lo que a su vez interrumpe las uniones endoteliales subyacentes y promueve la permeabilidad vascular y la penetración de células tumorales. Nuestro grupo ha demostrado que la quimioterapia neoadyuvante moviliza tales Tie2 HiLos macrófagos en el microambiente del tumor primario, que promueve significativamente el ensamblaje de TMEM y la diseminación de células de cáncer de mama a sitios metastásicos [ 3 ]. Otro grupo de investigación ha corroborado aún más el ensamblaje de TMEM inducido por la quimioterapia y la metástasis utilizando múltiples modelos de carcinoma de mama [ 6 ].

La quimioterapia neoadyuvante no solo puede crear un microentorno perivascular promotor de metástasis como se describió anteriormente, sino que también podría afectar directamente las características fenotípicas y el comportamiento de las células cancerosas metastatizantes. Por ejemplo, se ha demostrado que el contacto directo de las células tumorales y los macrófagos, un evento que probablemente ocurra cerca de los sitios TMEM, da como resultado la expresión de MENA INV , la isoforma invasiva de la proteína reguladora de la actina activada por los mamíferos (MENA) [ 5 ]. De hecho, se ha documentado que la quimioterapia neoadyuvante en modelos preclínicos de cáncer de mama y en tumores residuales de pacientes después de completar la quimioterapia neoadyuvante puede aumentar significativamente la expresión de MENA INV [ 3 , 7]. Sin embargo, la cantidad relativa de expresión de Mena INV que resulta del contacto con las células de cáncer de macrófagos [ 3 ], a diferencia de la selección de células resistentes a los medicamentos de MENA INV [ 7 ], aún no se ha dilucidado. En cualquier caso, un aumento de las células cancerosas MENA INV en el tumor primario genera una subpoblación de células cancerosas altamente invasivas y migratorias, capaz de diseminar y sembrar en sitios secundarios [ 3 , 5 ] dependiente de TMEM .

Enlace al estudio> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5762276/

 

Quimioterapia adyuvante guiada por un ensayo de expresión de 21 genes en el cáncer de mama

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La puntuación de recurrencia basada en el ensayo de cáncer de mama de 21 genes predice el beneficio de la quimioterapia si es alta y un bajo riesgo de recurrencia en ausencia de quimioterapia si es baja; sin embargo, existe incertidumbre sobre el beneficio de la quimioterapia para la mayoría de los pacientes, que tienen una puntuación de rango medio. Se realizó un ensayo prospectivo en el que participaron 10,273 mujeres con receptor de factor de crecimiento epidérmico humano positivo para receptores de hormonas 2 (HER2), cáncer de mama negativo con ganglios axilares negativos. De los 9719 pacientes elegibles con información de seguimiento, 6711 (69%) tuvieron una puntuación de recurrencia de rango medio de 11 a 25 y fueron asignados aleatoriamente para recibir terapia quimioendocrina o terapia endocrina sola. El ensayo se diseñó para mostrar la no inferioridad de la terapia endocrina sola para la supervivencia sin enfermedad invasiva (definida como ausencia de recurrencia de la enfermedad invasiva, segundo cáncer primario o muerte). La terapia endocrina no fue inferior a la quimioendocrina en el análisis de la supervivencia sin enfermedad invasiva (cociente de riesgo para la recurrencia de la enfermedad invasiva, segundo cáncer primario o muerte [terapia endocrina versus quimioendocrina], 1,08; intervalo de confianza del 95%, 0,94 a 1,24; P = 0.26). A los 9 años, los dos grupos de tratamiento tuvieron tasas similares de supervivencia libre de enfermedad invasiva (83,3% en el grupo de terapia endocrina y 84,3% en el grupo de terapia quimioendocrina), ausencia de recurrencia de la enfermedad en un sitio distante (94,5% y 95,0%). %) o en un sitio distante o local-regional (92.2% y 92.9%), y supervivencia general (93.9% y 93.8%). El beneficio de la quimioterapia para la supervivencia libre de enfermedad invasiva varió con la combinación del puntaje de recurrencia y la edad (P = 0,004). La terapia endocrina adyuvante y la quimioendocrina tuvieron una eficacia similar en mujeres con cáncer de mama con ganglios axilares positivos a HER2 positivos, receptores HER2 negativos que tuvieron una puntuación de recurrencia de 21 genes de rango medio, aunque algunas mujeres obtuvieron algún beneficio de la quimioterapia. de edad o menos (Financiado por el Instituto Nacional del Cáncer y otros; número TAILORx ClinicalTrials.gov, NCT00310180 ).

Enlace al estudio> https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1804710

 

 

Beneficio clínicamente significativo: uso en el mundo real comparado con las pautas estadounidenses y europeas

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Aunque algunos medicamentos contra el cáncer ofrecen grandes beneficios indiscutibles 1 , muchos medicamentos mejoran los resultados solo marginalmente 2 . Reconociendo la necesidad de desarrollar terapias de beneficio significativo para nuestros pacientes, tanto la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) 3 como la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) 4 han emitido guías de expertos que indican la magnitud del beneficio que es clínicamente significativo. Estos grupos definen clínicamente significativo como si los medicamentos cumplen con los puntos de referencia de mejoras en la supervivencia general y libre de progresión. Por ejemplo, las directrices de la ASCO proponen que un nuevo resultado de quimioterapia en un aumento relativo en la OS mediana de al menos el 20% o los 2,5 a 6 meses 3 .

Los grupos anteriores han comparado los fármacos aprobados 5 y los ensayos aleatorios 6 con los umbrales de ASCO y ESMO; sin embargo, según nuestro conocimiento, ningún análisis ha comparado los umbrales de ASCO y ESMO con el uso por parte de los oncólogos de la frase «beneficio significativo» en la literatura publicada.

Se buscaron artículos biomédicos en los que los autores aprobaron explícitamente o declararon que alguna mejora numérica en un resultado clínico observado en un ensayo controlado aleatorio constituía un beneficio significativo para una indicación de cáncer en particular.

Buscamos en Google Scholar los términos «beneficio significativo» y «oncología» u «beneficio significativo» y «cáncer», y limitamos nuestros resultados a 2014 y 2015, ya que estábamos preocupados por el uso reciente. Cada artículo fue revisado por JJD que identificó la reclamación de beneficios significativos. Nuestro estudio se realizó entre noviembre de 2015 y marzo de 2016.

Enlace al estudio> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5802502/

 

La contribución de la quimioterapia citotóxica a la supervivencia a 5 años en tumores malignos en adultos

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El debate sobre la financiación y la disponibilidad de fármacos citotóxicos plantea interrogantes sobre la contribución de la quimioterapia citotóxica curativa o adyuvante a la supervivencia en pacientes adultos con cáncer.Se realizó una búsqueda en la literatura de ensayos clínicos aleatorios que informaron un beneficio de supervivencia a 5 años atribuible únicamente a la quimioterapia citotóxica en tumores malignos en adultos. El número total de pacientes con cáncer recién diagnosticados para 22 tumores malignos adultos mayores se determinó a partir de los datos del registro de cáncer en Australia y de los datos de Epidemiología de la Vigilancia y Resultados Finales en los Estados Unidos para 1998. Para cada enfermedad maligna, el número absoluto a beneficiar fue el producto de ( a) el número total de personas con esa malignidad; (b) la proporción o subgrupo (s) de esa neoplasia maligna que muestra un beneficio; y (c) el porcentaje de aumento en la supervivencia a 5 años debido únicamente a la quimioterapia citotóxica. La contribución general fue la suma total de los números absolutos que muestran un beneficio de supervivencia a 5 años expresado como un porcentaje del número total de las 22 neoplasias malignas.  La contribución general de la quimioterapia citotóxica curativa y adyuvante a la supervivencia a 5 años en adultos se estimó en 2.3% en Australia y 2.1% en los EE. UU. Como la tasa de supervivencia relativa a 5 años para el cáncer en Australia ahora es superior al 60%, está claro que la quimioterapia citotóxica solo hace una contribución menor a la supervivencia del cáncer. Para justificar el financiamiento continuo y la disponibilidad de los medicamentos utilizados en la quimioterapia citotóxica, se requiere con urgencia una evaluación rigurosa de la rentabilidad y el impacto en la calidad de vida.

Enlace al estudio> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630849

 

¿Progreso contra el cáncer?

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Evaluamos el progreso general contra el cáncer durante los años 1950 a 1982. En los Estados Unidos, estos años se asociaron con aumentos en el número de muertes por cáncer, en la tasa bruta de mortalidad relacionada con el cáncer, en la tasa de mortalidad ajustada por edad, y tanto en las tasas de incidencia brutas como en las ajustadas por edad, mientras que las tasas de supervivencia informadas (crudas y relativas) para los pacientes con cáncer también aumentaron.

En nuestra opinión, la mejor medida del progreso contra el cáncer es el cambio en la tasa de mortalidad ajustada por edad asociada con todos los cánceres combinados en la población total. De acuerdo con esta medida, estamos perdiendo la guerra contra el cáncer, a pesar del progreso en contra de varias formas poco comunes de la enfermedad, las mejoras en la paliación y la extensión de los años productivos de la vida. Un cambio en el énfasis de la investigación, de la investigación sobre el tratamiento a la investigación sobre la prevención, parece necesario si se esperan avances sustanciales contra el cáncer. (N Engl J Med 1986; 314: 1226–32.)

Enlace al estudio> https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM198605083141905

La medicina del cáncer: ¿están los remedios en nuestro propio jardín?

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En 1847, Virchow pretendía entender el cáncer describiendo la patología en simples términos celulares, Neo-plasia, nuevo crecimiento; leucemia, de leucos, sangre blanca; meta-stasis, más allá de la quietud. Eran los inicios. Murió en 1902, y al año siguiente, como si fuera su reencarnación, nació Sydney Farber (1903-1973), que sería uno de los ejemplos más representativos de transfuguismo en el mundo de la Anatomía Patológica. Estudió biología y filosofía, para luego hacerse patólogo, pasar 20 años mirando por el microscopio y haciendo autopsias, antes de atender su propia llamada interior de tratar pacientes.

En 1947, cien años después de las aportaciones de Virchow, Farber puso su microscopio y sus conocimientos al servicio de los niños con leucemia aguda del Hospital Infantil de Boston, para proponer un tratamiento metabólico con ácido fólico, que resultó desastroso. Farber no desfalleció, asumió las severas críticas y propuso exactamente la maniobra, el uso de una antagonista del ácido fólico, la aminopterina. Ahora acertó, y demostró por primera vez que la la remisión hematológica de la leucemia era posible. Ello le convirtió en el primer patólogo a tiempo completo de su hospital y en el padre de la quimioterapia clínica.

Ella cobró especial significado justamente en un momento en el que el titánico esfuerzo de los cirujanos de la época, con Halsted y su abordaje radical del cáncer, se vieron obligados a dar la batalla por perdida. Definitivamente el éxito técnico de la cirugía no era un predictor de buenos resultados a largo plazo. […]

Enlace al estudio> https://www.elsevier.es/es-revista-revista-espanola-patologia-297-articulo-la-medicina-del-cancer-estan-S1699885518301028

La eficacia del extracto de raíz de diente de león en la inducción de la apoptosis en células de melanoma humano resistentes a los medicamentos

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Notoriamente, el melanoma quimiorresistente se ha convertido en la forma de cáncer más prevalente para los 25 a 29 años de edad demográficos de América del Norte. El tratamiento estándar después de la detección temprana implica la extirpación quirúrgica (la recidiva es posible), y el melanoma metastásico es refractario a las quimioterapias inmunológicas, de radio y más dañinas. Varios compuestos naturales han demostrado ser eficaces para matar diferentes tipos de cáncer, aunque no siempre específicamente. En este estudio, mostramos que el extracto de raíz de diente de león (DRE) induce de forma específica y efectiva la apoptosis en células de melanoma humano sin inducir toxicidad en células no cancerosas. Se observó una morfología apoptótica característica de la condensación nuclear y el lanzamiento de fosfatidilserina a la lámina externa de la membrana plasmática de células de melanoma humano A375 en las 48 horas. La apoptosis inducida por DRE activa la caspasa-8 en las células A375 desde el principio, lo que demuestra el empleo de una vía apoptótica extrínseca para matar las células A375. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) generadas a partir de mitocondrias aisladas tratadas con DRE indican que los compuestos naturales en DRE también pueden atacar directamente las mitocondrias. Curiosamente, la línea celular de melanoma humano G361 relativamente resistente respondió a DRE cuando se combinó con la metformina, un fármaco diabético antitipo II que interfiere con el metabolismo. Por lo tanto, el tratamiento con este extracto común y potente de compuestos naturales ha demostrado ser novedoso en la inducción específica de la apoptosis en el melanoma quimiorresistente, sin toxicidad para las células sanas.

 

Enlace al estudio> https://www.hindawi.com/journals/ecam/2011/129045/citations/

Aromaterapia y masaje para el alivio de los síntomas en pacientes con cáncer

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El masaje de aromaterapia es una terapia complementaria de uso común, y se emplea en el cáncer y los cuidados paliativos en gran medida para mejorar la calidad de vida y reducir la angustia psicológica. El objetivo es investigar si la aromaterapia y / o el masaje disminuyen la morbilidad psicológica, disminuyen los síntomas y / o mejoran la calidad de vida de los pacientes con diagnóstico de cáncer.Se realizaron búsquedas en CENTRAL (Cochrane Library, número 1 2002), MEDLINE (1966 a mayo semana 3 2002), CINAHL (1982 a abril 2002), British Nursing Index (1994 a abril 2002), EMBASE (1980 a Semana 25 2002), AMED ( 1985 a abril de 2002), PsycINFO (1887 a abril, semana 4 de 2002), SIGLE (1980 a marzo de 2002), CancerLit (1975 a abril de 2002) y Dissertation Abstracts International (1861 a marzo de 2002). Se realizaron búsquedas en las listas de referencias de los artículos relevantes para estudios adicionales.Se buscaron ensayos controlados aleatorios; estudios controlados de antes y después; y estudios de series de tiempo interrumpido de aromaterapia y / o masaje para pacientes con cáncer, que midieron los cambios en los niveles de trastornos físicos o psicológicos informados por el paciente o la calidad de vida utilizando herramientas confiables y válidas.Dos revisores evaluaron de forma independiente los ensayos para su inclusión en la revisión, evaluaron la calidad del estudio y extrajeron los datos. Se estableció contacto con los autores del estudio cuando la información no estaba clara. La estrategia de búsqueda recuperó 1322 referencias. Diez informes cumplieron con los criterios de inclusión y representaron ocho ECA (357 pacientes). El efecto encontrado más consistentemente del masaje o el masaje de aromaterapia fue sobre la ansiedad. Cuatro ensayos (207 pacientes) que midieron la ansiedad detectaron una reducción posterior a la intervención, con beneficios del 19-32% informados. Existe evidencia contradictoria en cuanto a cualquier beneficio adicional sobre la ansiedad conferida por la adición de aromaterapia. La evidencia del impacto del masaje / aromaterapia en la depresión fue variable. De los tres ensayos (120 pacientes) que evaluaron la depresión en pacientes con cáncer, solo uno encontró diferencias significativas en este síntoma. Tres estudios (117 pacientes) encontraron una reducción en el dolor después de la intervención, y dos (71 pacientes) encontraron una reducción en la náusea.El masaje y el masaje de aromaterapia confieren beneficios a corto plazo sobre el bienestar psicológico, con el efecto sobre la ansiedad respaldado por pruebas limitadas. También pueden ocurrir efectos sobre los síntomas físicos. La evidencia se mezcla en cuanto a si la aromaterapia aumenta los efectos del masaje. La replicación, el seguimiento más prolongado y los ensayos más grandes son necesarios para acumular la evidencia necesaria.

Enlace al estudio> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15106172

 

Las revisiones sistemáticas Cochrane examinan la estimulación del punto de acupuntura P6 para las náuseas y los vómitos

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En 1998, la Declaración del Consenso de los Institutos Nacionales de la Salud sobre la acupuntura llegó a la conclusión de que han surgido resultados prometedores que demuestran la eficacia de la acupuntura en el postoperatorio de adultos y las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia. El punto de acupuntura, P6, fue el punto utilizado en la mayoría de los ensayos. Para resumir las revisiones sistemáticas Cochrane que evalúan la estimulación de P6 para las náuseas y vómitos.

Enlace al estudio> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16813514

 

Remisión completa y supervivencia a largo plazo de un paciente con un linfoma difuso de células B grandes en el álbum Viscum Extractos después de la resistencia a R-CHOP: Informe de un caso

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Un linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos nodulares (NLPHL, por sus siglas en inglés) es una neoplasia linfoproliferativa con un pronóstico justo, pero la posibilidad de una transformación maligna en un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es alta. DLBCL progresa agresivamente. La introducción de rituximab en la terapia había conducido a mejores resultados. Se ha establecido el uso de extractos de álbumes de Viscum (VAE) en el cáncer, pero su aplicación en el linfoma es poco frecuente.

Enlace al estudio> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30194190

 

Características del cáncer: la próxima generación

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Hemos propuesto que seis características distintivas del cáncer constituyen un principio organizador que proporciona un marco lógico para comprender la notable diversidad de enfermedades neoplásicas (Hanahan y Weinberg, 2000). Implícita en nuestra discusión estaba la noción de que a medida que las células normales evolucionan progresivamente a un estado neoplásico, adquieren una sucesión de estas capacidades distintivas, y que el proceso de múltiples etapas de la patogénesis de tumores humanos podría ser racionalizado por la necesidad de células incipientes de cáncer para adquirir los rasgos. que les permite convertirse en tumorigénicos y en última instancia malignos.
Notamos como una proposición auxiliar que los tumores son más que masas insulares de células cancerosas en proliferación. En su lugar, son tejidos complejos compuestos de múltiples tipos de células distintas que participan en interacciones heterotípicas entre sí. Representamos las células normales reclutadas, que forman estroma asociada a tumor, como participantes activos en la tumorigénesis en lugar de espectadores pasivos; como tales, estas células estromales contribuyen al desarrollo y la expresión de ciertas capacidades distintivas. Durante la década siguiente, esta noción se ha solidificado y extendido, revelando que la biología de los tumores ya no se puede entender simplemente al enumerar los rasgos de las células cancerosas, sino que debe abarcar las contribuciones del «microambiente tumoral» a la tumorigénesis.
En el curso de un progreso notable en la investigación del cáncer posterior a esta publicación, las nuevas observaciones han servido para aclarar y modificar la formulación original de las capacidades distintivas. Además, otras observaciones han planteado preguntas y han resaltado conceptos mecanicistas que no eran parte integral de nuestra elaboración original de los rasgos distintivos. Motivados por estos desarrollos, ahora revisamos los sellos originales, consideramos los nuevos que podrían incluirse en esta lista y ampliamos los roles funcionales y las contribuciones realizadas por las células del estroma reclutadas a la biología del tumor.
Capacidades de sello — Progreso conceptual
Las seis características distintivas del cáncer (capacidades distintivas y complementarias que permiten el crecimiento del tumor y la diseminación metastásica) continúan brindando una base sólida para comprender la biología del cáncer ( Figura 1 ; consulte la Información complementariapara versiones descargables de las figuras para presentaciones). En la primera sección de esta Revisión, resumimos la esencia de cada sello como se describe en la presentación original en 2000, seguido de ilustraciones seleccionadas (demarcadas por subtítulos en cursiva) del progreso conceptual realizado durante la última década en la comprensión de sus fundamentos mecánicos. En las siguientes secciones abordamos los nuevos desarrollos que amplían el alcance de la conceptualización, describiendo a su vez dos características habilitantes cruciales para la adquisición de las seis capacidades distintivas, dos nuevas capacidades emergentes distintivas, la constitución y las interacciones de señalización del microentorno tumoral cruciales para los fenotipos del cáncer. , y finalmente discutimos la nueva frontera de la aplicación terapéutica de estos conceptos.

Enlace al estudio>https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013

 

Los distintivos del cáncer

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Después de un cuarto de siglo de rápidos avances, la investigación del cáncer ha generado un rico y complejo conocimiento, que revela que el cáncer es una enfermedad que involucra cambios dinámicos en el genoma. La base se ha establecido en el descubrimiento de mutaciones que producen oncogenes con ganancia de función dominante y genes supresores de tumores con pérdida recesiva de función; ambas clases de genes de cáncer se han identificado a través de su alteración en células cancerosas humanas y animales y por su provocación de fenotipos de cáncer en modelos experimentales (Obispo y weinberg 1996).
Algunos argumentarían que la búsqueda del origen y el tratamiento de esta enfermedad continuará durante el próximo cuarto de siglo de la misma manera que lo hizo en el pasado reciente, agregando más complejidad a una literatura científica que ya es compleja casi más allá medida. Pero anticipamos lo contrario: quienes investigan el problema del cáncer practicarán un tipo de ciencia dramáticamente diferente al que hemos experimentado en los últimos 25 años. Seguramente gran parte de este cambio será evidente a nivel técnico. Pero en última instancia, el cambio más fundamental será conceptual.
Prevemos que la investigación sobre el cáncer evolucione hacia una ciencia lógica, donde las complejidades de la enfermedad, descritas en el laboratorio y la clínica, se vuelvan comprensibles en términos de una pequeña cantidad de principios subyacentes. Algunos de estos principios están incluso ahora en medio de ser codificados. Discutimos un conjunto de ellos en el presente ensayo: reglas que rigen la transformación de las células humanas normales en cánceres malignos. Sugerimos que las investigaciones realizadas durante las últimas décadas han revelado una pequeña cantidad de rasgos moleculares, bioquímicos y celulares, capacidades adquiridas, compartidas por la mayoría y quizás por todos los tipos de cáncer humano. Nuestra fe en tal simplificación se deriva directamente de las enseñanzas de la biología celular de que prácticamente todas las células de los mamíferos llevan una maquinaria molecular similar que regula su proliferación, diferenciación y muerte.
Varias líneas de evidencia indican que la tumorigénesis en los seres humanos es un proceso de varios pasos y que estos pasos reflejan alteraciones genéticas que conducen a la transformación progresiva de las células humanas normales en derivados altamente malignos. Muchos tipos de cánceres se diagnostican en la población humana con una incidencia dependiente de la edad que implica de cuatro a siete eventos estocásticos limitantes de la frecuencia (Renan 1993). Los análisis patológicos de varios sitios de órganos revelan lesiones que parecen representar los pasos intermedios en un proceso a través del cual las células evolucionan progresivamente desde la normalidad a través de una serie de estados premalignos a cánceres invasivos (Foulds 1954).
Estas observaciones se han vuelto más concretas por un gran trabajo que indica que los genomas de las células tumorales se alteran invariablemente en múltiples sitios, habiendo sufrido una interrupción a través de lesiones tan sutiles como mutaciones puntuales y tan obvias como cambios en el complemento cromosómico (por ejemplo, Kinzler y Vogelstein 1996). La transformación de células cultivadas es en sí misma un proceso de varios pasos: las células de roedores requieren al menos dos cambios genéticos introducidos antes de adquirir competencia tumorigénica, mientras que sus contrapartes humanas son más difíciles de transformar (Hahn et al. 1999). Los modelos transgénicos de tumorigénesis han apoyado repetidamente la conclusión de que la tumorigénesis en ratones implica múltiples pasos que limitan la velocidad (Bergers et al., 1998; ver Oncogene , 1999, R. DePinho y TE Jacks, volumen 18 [38], pp. 5248–5362 ). En conjunto, las observaciones de los cánceres humanos y los modelos animales sostienen que el desarrollo del tumor se produce a través de un proceso formalmente análogo a la evolución darwiniana, en el cual una sucesión de cambios genéticos, que confieren uno u otro tipo de ventaja de crecimiento, conduce a la conversión progresiva de seres humanos normales. células en células cancerosas (33, 71).

Enlace> https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(00)81683-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867400816839%3Fshowall%3Dtrue+

 

El microbioma, el cáncer y la terapia del cáncer.

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Con el advenimiento de la secuenciación de la próxima generación, tenemos una capacidad sin precedentes para estudiar genomas de tumores y hospedadores, así como los de la gran variedad de microorganismos que existen dentro de los organismos vivos. La evidencia ahora sugiere que estos microbios pueden conferir susceptibilidad a ciertos cánceres y también pueden influir en la respuesta a la terapéutica. Un buen ejemplo de esto se ve con la inmunoterapia, para la cual los microbios intestinales se han implicado en influir en las respuestas terapéuticas en modelos preclínicos y cohortes de pacientes. Sin embargo, estos microbios también pueden influir en las respuestas a otras formas de terapia y también pueden afectar la toxicidad asociada al tratamiento. Sobre la base de estas influencias, hay un interés creciente en apuntar a estos microbios en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. Sin embargo, existen complejidades, y una comprensión más profunda de las interacciones huésped-microbioma es fundamental para la realización de todo el potencial de tales enfoques. Estos conceptos y los medios a través de los cuales se pueden traducir dichos hallazgos a la clínica se tratarán en este documento.

Enlace al estudio> https://www.nature.com/articles/s41591-019-0377-7

En abierto> https://sci-hub.tw/10.1038/s41591-019-0377-7

 

 

Niveles de vitamina D en plasma, menopausia y riesgo de cáncer de mama: metanálisis de dosis-respuesta de estudios prospectivos.

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La evidencia previa sugiere que los niveles más altos de 25-hidroxivitamina D (25 [OH] D) circulantes están asociados de forma variable con un menor riesgo de cáncer de mama; sin embargo, los estudios prospectivos y los ensayos clínicos han sido inconsistentes, particularmente entre mujeres mayores y más jóvenes con diferentes estados de menopausia. Se realizó un metanálisis no lineal de dosis-respuesta cuantitativo de estudios prospectivos que evaluaron la asociación entre la circulación de 25 (OH) D y el riesgo de cáncer de mama, estratificado por la menopausia. Una búsqueda sistemática de MEDLINE y EMBASE incluyó estudios publicados hasta mayo de 2011. Revisamos las referencias de los artículos recuperados y contactamos a los investigadores pertinentes para obtener datos adicionales de estudios prospectivos sobre los niveles de 25 (OH) D circulantes y los cánceres de mama incidentes. Se revisaron los estudios prospectivos de vitamina D en circulación y el riesgo de cáncer de mama. y no se impusieron restricciones de idioma. La información sobre la población del estudio, el estado de la menopausia, los niveles de 25 (OH) D y las estimaciones de riesgo relativo (RR) se extrajeron mediante un protocolo estandarizado. Se incluyeron un total de 9 estudios prospectivos, con 5206 casos y 6450 controles. Los datos se agruparon utilizando modelos de metarregresión de efectos aleatorios dosis-respuesta. Identificando efectos no lineales, los modelos de spline fueron optimizados para umbrales. La relación entre la circulación de 25 (OH) D y el riesgo de cáncer de mama difería según el estado menopáusico (p = 0,05 para la modificación del efecto). Si bien no se encontró asociación en mujeres premenopáusicas, los modelos de dosis-respuesta revelaron una asociación inversa no lineal entre las mujeres posmenopáusicas. En particular, se observó una asociación plana en el rango más bajo de niveles de 25 (OH) D <27 ng / ml (RR = 1.01 por 5 ng / ml; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0. 98-1.04). En contraste, el riesgo de cáncer de mama posmenopáusico disminuyó con niveles de 25 (OH) D de 27 a <35 ng / ml (p = 0.02 para el cambio de riesgo no lineal), donde un aumento de 5 ng / ml en 25 (OH) D se asoció con un aumento de 12 % de riesgo menor de cáncer de mama (RR = 0,88 por 5 ng / ml; IC del 95%, 0,79-0,97), con un aplanamiento sugestivo en dosis más altas> 35 ng / ml. La asociación inversa significativa no pareció variar entre los estratos de casos invasivos / in situ, el ajuste del índice de masa corporal, la región, el uso de hormonas posmenopáusicas o el método de ensayo. En resumen, este metanálisis de dosis-respuesta de estudios prospectivos de plasma 25 (OH) D sugirió un riesgo de cáncer de mama diferencial con la menopausia, por lo que se observó una asociación inversa gradual más allá de un umbral de 27 ng / ml, pero con efectos de aplanamiento superiores a 35 ng / ml en mujeres posmenopáusicas.

Enlace al estudio> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23625163