La curcumina sensibiliza las células de cáncer de páncreas a la gemcitabina al atenuar la subunidad EZH2 de PRC2 y la expresión PVT1 de lncRNA

El desarrollo de resistencia a los fármacos quimioterapéuticos es un desafío importante en la atención de pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). La resistencia adquirida a los agentes quimioterapéuticos en PDAC se ha relacionado con un subconjunto de células cancerosas denominadas ‘células madre cancerosas’ (CSC). Por lo tanto, se requiere una mejor comprensión de los eventos moleculares subyacentes al desarrollo de CSC pancreáticas para identificar nuevas dianas terapéuticas para superar la quimiorresistencia. La evidencia acumulada indica que la curcumina, un compuesto fenólico extraído de la cúrcuma, puede superar de novoquimiorresistencia y sensibilizar tumores a varios agentes quimioterapéuticos. Sin embargo, los mecanismos subyacentes para la quimiosensibilización mediada por curcumina siguen sin estar claros. La subunidad Enhancer of Zeste Homolog-2 (EZH2) del Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) se identificó recientemente como un jugador clave que regula la resistencia a los medicamentos. EZH2 media la interacción con varios ARN largos no codificantes (lncRNA) para modular la transición epitelial-mesenquimatosa y la potencia del cáncer, fenómenos comúnmente asociados con la resistencia a los medicamentos. Aquí, informamos la re-sensibilización de las células PDAC quimiorresistentes por la curcumina a través de la inhibición del eje PRC2-PVT1-c-Myc. Usando líneas celulares PDAC resistentes a gemcitabina, encontramos que la curcumina sensibilizó a las células cancerosas quimiorresistentes al inhibir la expresión de la subunidad PRC2 EZH2 y su lncRNA PVT1 relacionado. También se descubrió que la curcumina previene la formación de esferoides, un sello distintivo de las CSC, y regula a la baja varios genes impulsores de la renovación. Además, confirmamos nuestrohallazgos in vitro en un modelo de ratón con xenoinjerto donde la curcumina inhibió el crecimiento tumoral resistente a gemcitabina. En general, este estudio indica relevancia clínica para combinar la curcumina con quimioterapia para superar la quimiorresistencia en PDAC.

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