Ganoderma lucidum, un hongo medicinal oriental, se ha utilizado en Asia para la prevención y el tratamiento de una variedad de enfermedades, incluido el cáncer. Hemos demostrado previamente que G. lucidum inhibe el crecimiento e induce la detención del ciclo celular en la fase G0 / G1 mediante la inhibición de la señalización de Akt / NF-kappaB en células de cáncer de mama humano independientes del estrógeno. Sin embargo, los mecanismos moleculares responsables de los efectos inhibitorios de G. lucidum sobre la proliferación de células de cáncer de mama dependientes de estrógenos (MCF-7) e independientes de estrógenos (MDA-MB-231) aún no se han dilucidado. Aquí, mostramos que G. lucidum inhibió la proliferación de las células MCF-7 y MDA-MB-231 de cáncer de mama mediante la modulación del receptor de estrógenos (ER) y la señalización de NF-kappaB. Por lo tanto, G. lucidum regulaba negativamente la expresión de ERalpha en células MCF-7 pero no efectuó la expresión de ERbeta en células MCF-7 y MDA-MB-231. Además, G. lucidum inhibió la actividad de transactivación dependiente de estrógenos y constitutiva de ER a través del elemento de respuesta a estrógenos (ERE) en un ensayo de gen informador. G. lucidum disminuyó la actividad inducida por TNF-alfa (MCF-7) y también constitutiva (MDA-MB-231) de NF-kappaB. La inhibición de las vías ER y NF-kappaB resultó en la baja regulación de la expresión de c-myc, finalmente suprimiendo la proliferación de células cancerosas dependientes de estrógenos y dependientes de estrógenos. En conjunto, estos resultados sugieren que G. lucidum inhibe la proliferación de células de cáncer de mama humano y contiene compuestos biológicamente activos con especificidad contra el receptor de estrógenos y la señalización de NF-kappaB, e implican a G.