El efecto inverso de Warburg: la glucólisis aeróbica en fibroblastos asociados al cáncer y el estroma tumoral

Se propone un nuevo modelo para comprender el efecto Warburg en el metabolismo tumoral con la hipótesis de que las células cancerosas epiteliales inducen el efecto Warburg (glucólisis aeróbica) en los fibroblastos estromales vecinos. Dichos fibroblastos, asociados con el cáncer, se someten a una diferenciación mio-fibroblástica y secretan lactato y piruvato (metabolitos energéticos resultantes de la glucólisis aeróbica). Las células cancerosas epiteliales podrían , entonces, tomar estos metabolitos ricos en energía y usarlos en el ciclo mitocondrial de TCA, promoviendo así la producción eficiente de energía (generación de ATP mediante fosforilación oxidativa), lo que resulta en una mayor capacidad proliferativa. En este modelo alternativo de tumorigénesis, las células cancerosas epiteliales le indican al estroma normal que se transforme en un estroma de cicatrización de heridas, proporcionando el microambiente rico en energía necesario para facilitar el crecimiento tumoral y la angiogénesis. En esencia, el estroma tumoral fibroblástico alimentaría directamente las células cancerosas epiteliales, en un tipo de relación huésped-parásito. Hemos llamado a esta nueva idea el «Efecto de Warburg inverso». En este escenario, las células tumorales epiteliales «corrompen» el estroma normal, convirtiéndolo en una fábrica para la producción de metabolitos ricos en energía. Este modelo alternativo aún es consistente con la observación original de Warburg de que los tumores muestran un cambio metabólico hacia la glucólisis aeróbica. En apoyo de esta idea, el análisis proteómico imparcial y el perfil transcripcional de un nuevo modelo de fibroblastos asociados al cáncer (células estromales deficientes en caveolina-1 (Cav-1)), muestra la regulación positiva tanto de i) marcadores de mio-fibroblastos como de ii) enzimas glucolíticas, en condiciones normoxicas. Validamos la expresión de estas proteínas en el estroma fibroblástico de los tejidos de cáncer de mama humano que carecen de Cav-1 estromal. Es importante destacar que una pérdida de Cav-1 estromal en los cánceres de mama humanos se asocia con recurrencia tumoral, metástasis y resultados clínicos deficientes. Por lo tanto, la ausencia de Cav-1 estromal puede ser un biomarcador para el «efecto de Warburg inverso», lo que explica su poderoso valor predictivo.

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