Las mutaciones autosómicas dominantes en GRIN2B se asocian con encefalopatía grave, pero se sabe poco sobre los resultados fisiopatológicos y cualquier posible intervención terapéutica. Los estudios genéticos han descrito la asociación entre las mutaciones de novo de genes que codifican las subunidades de la N -metil- D receptor aspartato (NMDAR) y las condiciones neurológicas graves. Aquí, evaluamos una mutación missense en GRIN2B, causando un cambio de prolina a treonina (P553T) en la subunidad GluN2B de NMDAR, que se encontró en un paciente de 5 años con síndrome similar a Rett con encefalopatía grave. El modelado molecular estructural predijo un tamaño de poro reducido de los NMDAR que contienen GluN2B mutante. Los registros electrofisiológicos en una línea celular HEK-293T que expresan la subunidad mutada confirmaron esta predicción y mostraron una afinidad reducida asociada con el glutamato. Además, las neuronas primarias del hipocampo murino que expresan GluN2B (P553T) mostraron una disminución en la densidad de la columna, concomitante con una reducción de las corrientes evocadas por NMDA y una inserción deficiente dependiente de NMDAR de la subunidad del receptor AMPA GluA1 en sinapsis estimuladas. Además, la función restaurada natural de la D- serina coagonista en GluN2B (P553T) contiene NMDAR. L-Se inició de este modo la suplementación con alimentos serinos del paciente, lo que resultó en una mayor abundancia de D- serina en el plasma y el cerebro. El paciente ha mostrado notables mejoras en el rendimiento motor y cognitivo y en la comunicación después de 11 y 17 meses de suplementación dietética con 1 -Serine. Nuestros datos sugieren que la suplementación con 1- serina podría mejorar la encefalopatía grave relacionada con GRIN2B y otras afecciones neurológicas causadas por la deficiencia de señalización glutamatérgica.
Enlace al estudio> https://stke.sciencemag.org/content/12/586/eaaw0936
