En 2000, Douglas Hanahan y Robert Weinberg publicaron una revisión que detalla las seis características del cáncer. Estos son seis fenotipos que requiere un tumor para convertirse en un tumor maligno completo: señales de crecimiento persistentes, evasión de la apóptosis, insensibilidad a las señales anti-crecimiento, potencial replicativo ilimitado, angiogénesis e invasión y metástasis. Sin embargo, cada vez es más claro que estos fenotipos no retratan toda la historia y que se necesitan otras características distintivas: una de ellas es un cambio en el metabolismo celular. El ambiente del tumor crea una colección única de tensiones a las cuales las células deben adaptarse para sobrevivir. Este entorno está formado por la proliferación incontrolada de células, que ignoran las señales que crearían una arquitectura tisular normal.
metabolismo del cáncer
Hipoxia, metabolismo del cáncer y el beneficio terapéutico de dirigirse a los simportadores de lactato / H +
Desde que Otto Warburg informó la ‘adicción’ de las células cancerosas a la glucólisis fermentativa, una vía metabólica que proporciona energía y componentes básicos, miles de estudios han arrojado nueva luz sobre los mecanismos moleculares que contribuyen al metabolismo alterado del cáncer. La hipoxia, a través de factores inducibles por hipoxia (HIF), además de la activación de oncogenes y la pérdida de supresores tumorales, constituyen los principales reguladores no solo del «efecto Warburg» sino también de muchas otras vías metabólicas como la glutaminólisis. El catabolismo mejorado de glucosa y glutamina se ha convertido en una característica reconocida de las células cancerosas, lo que lleva a la acumulación de metabolitos en el microambiente tumoral, lo que ofrece ventajas de crecimiento a los tumores. Entre estos metabolitos, el ácido láctico, además de imponer un estrés ácido, está emergiendo como una molécula clave de señalización que juega un papel fundamental en la migración de células cancerosas, la angiogénesis, el escape inmune y la metástasis. Aunque el interés en el lactato por el desarrollo del cáncer solo apareció recientemente, las moléculas farmacológicas que bloquean su metabolismo ya se encuentran en ensayos clínicos de fase I / II. Aquí, revisamos las vías metabólicas que generan lactato, y discutimos los fundamentos para abordar los complejos transportadores de ácido láctico para el desarrollo de terapias eficaces y selectivas contra el cáncer.
Fundamentos del metabolismo del cáncer
El metabolismo del cáncer es una de las áreas más antiguas de investigación en la biología del cáncer, anterior al descubrimiento de oncogenes y supresores tumorales por unos 50 años. El campo se basa en el principio de que el las actividades del metabolismo son alteradas en las células cancerosas en relación con las células normales y eso
se apoya en la adquisición y el mantenimiento de propiedades malignas. Debido a que se observan algunas características metabólicas alteradas, el metabolismo reprogramado se considera un sello distintivo del cáncer. Precisamente cómo se reprograma el metabolismo en las células cancerosas permite la función de las propiedades malignas, y la forma de explotar los cambios metabólicos para obtener un beneficio terapéutico se encuentra entre
preguntas que impulsan la investigación en el campo.
Un marco para examinar cómo la dieta impacta el metabolismo tumoral
La forma en que las células cancerosas utilizan los nutrientes para apoyar su crecimiento y proliferación está determinada por factores intrínsecos a las células cancerosas y extrínsecos a las células cancerosas, incluidas las interacciones con el medio ambiente. Estas interacciones pueden definir vulnerabilidades terapéuticas e impactar la efectividad de la terapia contra el cáncer. Los cambios mediados por la dieta en el metabolismo de todo el cuerpo y la disponibilidad sistémica de nutrientes pueden afectar el entorno al que están expuestas las células cancerosas dentro de los tumores, y se necesita una mejor comprensión de cómo la dieta modula la disponibilidad y utilización de nutrientes por las células cancerosas. La forma en que la dieta afecta los resultados del cáncer también es de gran interés para los pacientes, pero existe evidencia clara de cómo la dieta interactúa con la terapia y afecta el crecimiento tumoral. Aquí proponemos un marco experimental para investigar las conexiones entre la dieta y el metabolismo del cáncer. Examinamos cómo los factores dietéticos pueden afectar el crecimiento tumoral al alterar el acceso y la utilización de nutrientes por las células cancerosas. Nuestra creciente comprensión de cómo ciertos tipos de cáncer responden a diversas dietas, cómo la dieta impacta el metabolismo de las células cancerosas para mediar estas respuestas y si las intervenciones dietéticas pueden constituir nuevas oportunidades terapéuticas comenzará a proporcionar orientación sobre la mejor manera de usar la dieta y la nutrición para controlar el cáncer en los pacientes.
Secuestro viral del metabolismo celular
Esta revisión analiza el estado actual del campo del metabolismo viral y las lagunas en el conocimiento que serán importantes para futuros estudios para investigar. Discutimos el cableado metabólico causado por virus, la influencia de los virus oncogénicos en el metabolismo de la célula huésped y el uso de virus como guías para identificar los nodos metabólicos críticos para el anabolismo del cáncer. También discutimos la necesidad de más estudios mecanicistas que identifiquen las proteínas virales responsables del secuestro metabólico y de estudios in vivo de cableado metabólico inducido por virus. Las tecnologías mejoradas para mediciones metabólicas detalladas y manipulación genética conducirán a importantes descubrimientos durante la próxima década.
Regulación metabólica de Sirtuinas en ayunas y la implicación para el cáncer
El propósito de esta revisión es destacar estudios recientes sobre las sirtuinas de mamíferos que regulan de forma coordinada la homeostasis metabólica celular en el ayuno y resumir los efectos beneficiosos del ayuno sobre la carcinogénesis y el tratamiento del cáncer.
Enlace al estudio> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5525320/pdf/nihms664386.pdf
Análisis de sistemas de vulnerabilidades del pH intracelular para la terapia del cáncer
Un gradiente de pH inverso es un sello distintivo del metabolismo del cáncer, que se manifiesta por acidosis extracelular y alcalinización intracelular. Si bien se conocen las consecuencias de la acidosis extracelular, los papeles de la alcalinización intracelular no se comprenden por completo.
Al reconstruir e integrar perfiles enzimáticos de actividad dependientes del pH en modelos metabólicos a escala de genoma específicos de células, se desarrolló una metodología computacional que explora cómo el pH intracelular (pHi) puede modular el metabolismo. Se mostró que, in silico, pHi alcalino maximiza la proliferación de células cancerígenas junto con una mayor glucólisis y adaptación a la hipoxia (es decir, el efecto Warburg), mientras que el pHi ácido desactiva estas adaptaciones y compromete el crecimiento de las células tumorales. Luego, se identificaron sistemáticamente objetivos metabólicos ( GAPDH y GPI) con efectos anticancerosos amplificados predichos a pHi ácido, formando una nueva estrategia terapéutica.
Las pruebas experimentales de esta estrategia en células de cáncer de mama revelan que es particularmente eficaz contra fenotipos agresivos. Por lo tanto, este estudio sugiere funciones esenciales de pHi en el metabolismo del cáncer y proporciona un marco conceptual y computacional para explorar los papeles pHi en otros dominios biomédicos.
https://www.nature.com/articles/s41467-018-05261-x
Descargar pdf: https://www.nature.com/articles/s41467-018-05261-x.pdf
