La homocisteína (Hcy) es un aminoácido no proteinogénico que contiene azufre formado durante el metabolismo del aminoácido esencial metionina. Hcy se considera un factor de riesgo para la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular (ECV), pero la base molecular de estas asociaciones sigue siendo difícil de alcanzar. El deterioro de la función endotelial, un evento inicial clave en el contexto de la aterosclerosis y las ECV, se observa de forma recurrente en la hiperhomocisteinemia (HHcy). Diversas observaciones pueden explicar la toxicidad vascular asociada con HHcy. Por ejemplo, Hcy interfiere con la producción de óxido nítrico (NO), un regulador maestro gaseoso de la homeostasis endotelial. Además, Hcy desregula las vías de señalización asociadas con otro gasotransmisor endotelial esencial: el sulfuro de hidrógeno. Hcy también media la pérdida de sistemas antioxidantes endoteliales críticos y aumenta la concentración intracelular de especies reactivas de oxígeno (ROS) que producen estrés oxidativo. ROS perturba el metabolismo de las lipoproteínas, lo que contribuye al crecimiento de lesiones vasculares ateroscleróticas. Además, el exceso de Hcy puede incorporarse indirectamente a las proteínas, un proceso denominado proteína N-homocisteinilación, que induce daño vascular. Por último, la hipometilación celular causada por la acumulación deLa S- adenosilhomocisteína (AdoHcy) también contribuye a la base molecular de la toxicidad vascular inducida por Hcy, un mecanismo que ha merecido nuestra atención en particular. AdoHcy es el precursor metabólico de Hcy, que se acumula en el contexto de HHcy y es un regulador negativo de la mayoría de las metiltransferasas celulares. En esta revisión, examinamos la biosíntesis y el catabolismo de Hcy y revisamos críticamente los hallazgos recientes que vinculan la interrupción de este metabolismo y la disfunción endotelial, enfatizando el impacto de HHcy en el estado de metilación de las células endoteliales.
hiperhomocisteinemia
El ciclo metionina-homocisteína y sus efectos sobre las enfermedades cognitivas. (Homocisteína y cognitiva)
La homocisteína, un aminoácido que contiene azufre, es un metabolito del aminoácido esencial metionina, y existe en una intersección bioquímica crítica en el ciclo de la metionina, entre la S-adenosilmetionina, el donante de metilo ubicuo indispensable y las vitaminas B12 y ácido fólico. Los altos niveles de homocisteína en la sangre indican un colapso en este proceso vital, lo que resulta en consecuencias bioquímicas y de vida de gran alcance. El vínculo entre la homocisteína y la enfermedad cardiovascular está bien establecido y se ha demostrado que la disminución de la homocisteína total en plasma al proporcionar cofactores nutricionales para su metabolismo reduce el riesgo de eventos cardiovasculares. Ha surgido información sobre una conexión entre el metabolismo de la homocisteína y la función cognitiva, desde un deterioro cognitivo leve (pérdida de memoria relacionada con la edad) hasta la demencia vascular y el Alzheimer. s enfermedad. Las deficiencias significativas en los cofactores de remetilación de homocisteína cobalamina (B12) y ácido fólico, así como el cofactor de transulfuración de vitamina B6, se ven comúnmente en la población de edad avanzada, con un aumento resultante en la homocisteína con la edad avanzada. La hiperhomocisteinemia ha demostrado ser un factor de riesgo independiente para la disfunción cognitiva. El daño vascular directo e indirecto puede ser causado por la homocisteína, que se ha implicado en la demencia vascular, con un mayor riesgo de infartos cerebrales múltiples y demencia a medida que aumentan los niveles de homocisteína. Se ha encontrado una correlación significativa entre el riesgo de enfermedad de Alzheimer y los altos niveles plasmáticos de homocisteína, así como los bajos niveles de ácido fólico y las vitaminas B6 y B12. Se cree que todas estas asociaciones de enfermedades están interrelacionadas a través del aumento de la homocisteína y la S-adenosilhomocisteína y la posterior hipometilación de numerosas sustancias, incluidos el ADN y las proteínas, que hacen que las estructuras vasculares y las neuronas sean más susceptibles al daño y la apoptosis. Proporcionar los cofactores nutricionales para el correcto funcionamiento del ciclo de metionina puede mejorar la metilación y proteger el cerebro del daño. Es necesario realizar más estudios para evaluar si esto también reducirá el riesgo de enfermedades cognitivas y / o mejorará el funcionamiento cognitivo. Proporcionar los cofactores nutricionales para el correcto funcionamiento del ciclo de metionina puede mejorar la metilación y proteger el cerebro del daño. Es necesario realizar más estudios para evaluar si esto también reducirá el riesgo de enfermedades cognitivas y / o mejorará el funcionamiento cognitivo. Proporcionar los cofactores nutricionales para el correcto funcionamiento del ciclo de metionina puede mejorar la metilación y proteger el cerebro del daño. Es necesario realizar más estudios para evaluar si esto también reducirá el riesgo de enfermedades cognitivas y / o mejorará el funcionamiento cognitivo.
Descripción general del metabolismo de la homocisteína y el folato, con referencias especiales a enfermedades cardiovasculares y defectos del tubo neural
Este resumen aborda el metabolismo de la homocisteína y el folato. Se describen sus funciones y complejidad, lo que lleva a explicaciones de por qué el metabolismo alterado de la homocisteína y el folato está implicado en muchas enfermedades diferentes, incluidos defectos congénitos como cardiopatía congénita, labio leporino y paladar hendido, complicaciones tardías del embarazo, diferentes tipos de enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas, osteoporosis y cáncer Además, se describen los errores congénitos que conducen a hiperhomocisteinemia y homocistinuria. Estos modelos de hiperhomocisteinemia humana extrema proporcionan conocimiento sobre qué parte de las vías de homocisteína y folato están vinculadas a qué enfermedad. Por ejemplo, el riesgo muy alto de enfermedad oclusiva arterial y venosa en pacientes con hiperhomocisteinemia severa, independientemente de la ubicación del defecto en la remetilación o transulfuración, indica que la homocisteína en sí o uno de sus derivados «directos» se considera tóxico para el sistema cardiovascular. Finalmente, las enfermedades comunes asociadas con la homocisteína elevada se discuten con el foco en la enfermedad cardiovascular y los defectos del tubo neural.
El efecto de los fibratos y otros fármacos hipolipemiantes en los niveles plasmáticos de homocisteína
La hiperlipidemia es un factor de riesgo importante para la enfermedad cardiovascular. Los fármacos de elección para el tratamiento de la hiperlipidemia son los fibratos, en el caso de la hipertrigliceridemia, o las estatinas, en el caso de la hipercolesterolemia. Recientemente, se ha demostrado que algunos de los fibratos más recetados causan hiperhomocisteinemia, que en sí misma ha sido reconocida como un factor de riesgo cardiovascular. En particular, el fenofibrato y el bezafibrato conducen a una elevación del 20 al 40% de los niveles plasmáticos del aminoácido aterogénico homocisteína, lo que posiblemente contrarresta la protección cardiovascular deseada. El mecanismo más probable para este aumento es una alteración del metabolismo de creatina-creatinina y cambios en la transferencia de metilo. El gemfibrozilo no aumenta la homocisteína. Las estatinas no tienen efecto sobre la concentración de homocisteína en plasma. Por lo tanto, los pacientes con hipertrigliceridemia pueden tratarse simultáneamente con fenofibrato y vitaminas o con gemfibrozilo.
El efecto molecular y celular del desequilibrio del metabolismo de la homocisteína en la salud humana
La homocisteína (Hcy) es un aminoácido no proteinogénico que contiene azufre derivado del metabolismo de la metionina. El aumento del nivel de Hcy en plasma, la hiperhomocisteinemia se considera un factor de riesgo independiente para enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Sin embargo, todavía no está claro si Hcy es un marcador o un agente causante de enfermedades. Cada vez más datos de investigación sugieren que Hcy es un indicador importante para el estado general de salud. Esta revisión representa la comprensión actual del mecanismo molecular del metabolismo de Hcy y su vínculo con las patologías relacionadas con la hiperhomocisteinemia en humanos. El metabolismo aberrante de Hcy podría conducir al desequilibrio redox y al estrés oxidativo que da como resultado una oxidación elevada de proteínas, ácidos nucleicos y carbohidratos y lipoperoxidación, productos que se sabe que están involucrados en la citotoxicidad. Adicionalmente, Examinamos el papel de Hcy en la tiolación de proteínas, lo que resulta en sus modificaciones moleculares y funcionales. También destacamos la relación entre el desequilibrio en el metabolismo de Hcy y la patogénesis de enfermedades, como enfermedades cardiovasculares, trastornos neurológicos y psiquiátricos, enfermedad renal crónica, daños en el tejido óseo, trastornos gastrointestinales, cáncer y defectos congénitos.
