Desde que Otto Warburg informó la ‘adicción’ de las células cancerosas a la glucólisis fermentativa, una vía metabólica que proporciona energía y componentes básicos, miles de estudios han arrojado nueva luz sobre los mecanismos moleculares que contribuyen al metabolismo alterado del cáncer. La hipoxia, a través de factores inducibles por hipoxia (HIF), además de la activación de oncogenes y la pérdida de supresores tumorales, constituyen los principales reguladores no solo del «efecto Warburg» sino también de muchas otras vías metabólicas como la glutaminólisis. El catabolismo mejorado de glucosa y glutamina se ha convertido en una característica reconocida de las células cancerosas, lo que lleva a la acumulación de metabolitos en el microambiente tumoral, lo que ofrece ventajas de crecimiento a los tumores. Entre estos metabolitos, el ácido láctico, además de imponer un estrés ácido, está emergiendo como una molécula clave de señalización que juega un papel fundamental en la migración de células cancerosas, la angiogénesis, el escape inmune y la metástasis. Aunque el interés en el lactato por el desarrollo del cáncer solo apareció recientemente, las moléculas farmacológicas que bloquean su metabolismo ya se encuentran en ensayos clínicos de fase I / II. Aquí, revisamos las vías metabólicas que generan lactato, y discutimos los fundamentos para abordar los complejos transportadores de ácido láctico para el desarrollo de terapias eficaces y selectivas contra el cáncer.
glucólisis
El efecto inverso de Warburg: la glucólisis aeróbica en fibroblastos asociados al cáncer y el estroma tumoral
Se propone un nuevo modelo para comprender el efecto Warburg en el metabolismo tumoral con la hipótesis de que las células cancerosas epiteliales inducen el efecto Warburg (glucólisis aeróbica) en los fibroblastos estromales vecinos. Dichos fibroblastos, asociados con el cáncer, se someten a una diferenciación mio-fibroblástica y secretan lactato y piruvato (metabolitos energéticos resultantes de la glucólisis aeróbica). Las células cancerosas epiteliales podrían , entonces, tomar estos metabolitos ricos en energía y usarlos en el ciclo mitocondrial de TCA, promoviendo así la producción eficiente de energía (generación de ATP mediante fosforilación oxidativa), lo que resulta en una mayor capacidad proliferativa. En este modelo alternativo de tumorigénesis, las células cancerosas epiteliales le indican al estroma normal que se transforme en un estroma de cicatrización de heridas, proporcionando el microambiente rico en energía necesario para facilitar el crecimiento tumoral y la angiogénesis. En esencia, el estroma tumoral fibroblástico alimentaría directamente las células cancerosas epiteliales, en un tipo de relación huésped-parásito. Hemos llamado a esta nueva idea el «Efecto de Warburg inverso». En este escenario, las células tumorales epiteliales «corrompen» el estroma normal, convirtiéndolo en una fábrica para la producción de metabolitos ricos en energía. Este modelo alternativo aún es consistente con la observación original de Warburg de que los tumores muestran un cambio metabólico hacia la glucólisis aeróbica. En apoyo de esta idea, el análisis proteómico imparcial y el perfil transcripcional de un nuevo modelo de fibroblastos asociados al cáncer (células estromales deficientes en caveolina-1 (Cav-1)), muestra la regulación positiva tanto de i) marcadores de mio-fibroblastos como de ii) enzimas glucolíticas, en condiciones normoxicas. Validamos la expresión de estas proteínas en el estroma fibroblástico de los tejidos de cáncer de mama humano que carecen de Cav-1 estromal. Es importante destacar que una pérdida de Cav-1 estromal en los cánceres de mama humanos se asocia con recurrencia tumoral, metástasis y resultados clínicos deficientes. Por lo tanto, la ausencia de Cav-1 estromal puede ser un biomarcador para el «efecto de Warburg inverso», lo que explica su poderoso valor predictivo.
Mecanismos e implicaciones de la heterogeneidad metabólica en el cáncer
Los tumores muestran actividades metabólicas reprogramadas que promueven la progresión del cáncer. Actualmente poseemos una comprensión limitada de los procesos que rigen el metabolismo tumoral in vivo y de los enfoques más eficientes para identificar vulnerabilidades metabólicas susceptibles de focalización terapéutica. Si bien gran parte de la literatura se centra en vías estereotipadas y autónomas celulares como la glucólisis, el trabajo reciente enfatiza la heterogeneidad y la flexibilidad del metabolismo entre tumores e incluso dentro de distintas regiones de tumores sólidos. La heterogeneidad metabólica es importante porque influye en las vulnerabilidades terapéuticas y puede predecir resultados clínicos. Esta revisión describe los conceptos actuales sobre la regulación metabólica en los tumores, centrándose en los procesos intrínsecos a las células cancerosas y en los factores impuestos a las células cancerosas por el microambiente tumoral. Discutimos enfoques experimentales para identificar vulnerabilidades metabólicas selectivas de subtipo en modelos de cáncer preclínico.
Los sellos distintivos emergentes del metabolismo del cáncer
La tumorgénesis depende de la reprogramación del metabolismo celular como consecuencia tanto directa como indirecta de las mutaciones oncogénicas. Una característica común del metabolismo de las células cancerígenas es la capacidad de adquirir los nutrientes necesarios de un medio frecuentemente pobre en nutrientes y utilizar estos nutrientes para mantener la viabilidad y generar nueva biomasa.
Las alteraciones en los metabolitos intracelulares y extracelulares que pueden acompañar a la reprogramación metabólica asociada al cáncer tienen profundos efectos sobre la expresión génica, la diferenciación celular y el microambiente tumoral.
En esta perspectiva, hemos organizado los cambios metabólicos asociados al cáncer conocidos en seis características:
(1) Absorción desregulada de glucosa y aminoácidos,
(2) Uso de modos oportunistas de adquisición de nutrientes,
(3) Uso de intermediarios del ciclo de glucólisis / TCA para biosíntesis y producción de NADPH,
(4) Aumento de la demanda de nitrógeno,
(5) Alteraciones en la regulación de genes impulsada por metabolitos, y
(6) Interacciones metabólicas con el microambiente.
Mientras que pocos tumores muestran los seis sellos, la mayoría muestra varios. Las características específicas exhibidas por un tumor individual en última instancia pueden contribuir a una mejor clasificación del tumor y ayuda a dirigir el tratamiento.
Propiedades anti-cáncer y carcinogénicas de la curcumina: consideraciones para su desarrollo clínico como agente quimiopreventivo y quimioterapéutico del cáncer.
Datos preclínicos han demostrado que la curcumina puede inhibir la formación de tumores en modelos animales de carcinogénesis y actuar sobre una variedad de dianas moleculares implicadas en el desarrollo del cáncer. Los estudios in vitro han demostrado que la curcumina es un inductor eficiente de la apoptosis y se ha observado cierto grado de selectividad para las células cancerosas. Los ensayos clínicos han revelado que la curcumina es bien tolerada y puede producir efectos antitumorales en personas con lesiones precancerosas o que tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer.
Este artículo de revisión analiza las actividades de la curcumina relacionadas con el cáncer in vitro e in vivo y comenta que están relacionadas con sus conocidas propiedades antioxidantes y prooxidantes. También se discuten varias consideraciones que pueden ayudar a desarrollar la curcumina como un agente contra el cáncer.
PubMed abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18496811
Fragmentación del ADN y muerte celular programada independiente de caspasa por electrohipertermia modulada
El campo eléctrico y el calor concomitante (electrohipertermia) pueden inducir sinérgicamente la muerte celular en el tejido tumoral, debido a la glucólisis elevada, la concentración de iones y la permitividad en tejidos malignos en comparación con tejidos no malignos. Aquí se estudia el mecanismo y el curso temporal de la destrucción tumoral causada por electrohipertermia.
