Se propone un nuevo modelo para comprender el efecto Warburg en el metabolismo tumoral con la hipótesis de que las células cancerosas epiteliales inducen el efecto Warburg (glucólisis aeróbica) en los fibroblastos estromales vecinos. Dichos fibroblastos, asociados con el cáncer, se someten a una diferenciación mio-fibroblástica y secretan lactato y piruvato (metabolitos energéticos resultantes de la glucólisis aeróbica). Las células cancerosas epiteliales podrían , entonces, tomar estos metabolitos ricos en energía y usarlos en el ciclo mitocondrial de TCA, promoviendo así la producción eficiente de energía (generación de ATP mediante fosforilación oxidativa), lo que resulta en una mayor capacidad proliferativa. En este modelo alternativo de tumorigénesis, las células cancerosas epiteliales le indican al estroma normal que se transforme en un estroma de cicatrización de heridas, proporcionando el microambiente rico en energía necesario para facilitar el crecimiento tumoral y la angiogénesis. En esencia, el estroma tumoral fibroblástico alimentaría directamente las células cancerosas epiteliales, en un tipo de relación huésped-parásito. Hemos llamado a esta nueva idea el «Efecto de Warburg inverso». En este escenario, las células tumorales epiteliales «corrompen» el estroma normal, convirtiéndolo en una fábrica para la producción de metabolitos ricos en energía. Este modelo alternativo aún es consistente con la observación original de Warburg de que los tumores muestran un cambio metabólico hacia la glucólisis aeróbica. En apoyo de esta idea, el análisis proteómico imparcial y el perfil transcripcional de un nuevo modelo de fibroblastos asociados al cáncer (células estromales deficientes en caveolina-1 (Cav-1)), muestra la regulación positiva tanto de i) marcadores de mio-fibroblastos como de ii) enzimas glucolíticas, en condiciones normoxicas. Validamos la expresión de estas proteínas en el estroma fibroblástico de los tejidos de cáncer de mama humano que carecen de Cav-1 estromal. Es importante destacar que una pérdida de Cav-1 estromal en los cánceres de mama humanos se asocia con recurrencia tumoral, metástasis y resultados clínicos deficientes. Por lo tanto, la ausencia de Cav-1 estromal puede ser un biomarcador para el «efecto de Warburg inverso», lo que explica su poderoso valor predictivo.
fibroblastos
Regeneración funcional de las conexiones supraespinales en un paciente con médula espinal transeccionada después del trasplante de células de vaina olfativas bulbares con puente nervioso periférico
El tratamiento de pacientes que sufren una lesión medular completa sigue siendo un problema clínico sin resolver debido a la falta de regeneración espontánea de los axones centrales lesionados. Un hombre de 38 años sufrió una transección traumática de la médula espinal torácica en el nivel vertebral superior Th9. A los 21 meses después de la lesión, el paciente presentaba síntomas de una lesión medular clínicamente completa (Asociación Americana de Lesiones Espinales, clase A-ASIA A). Se extrajo uno de los bulbos olfativos del paciente y se usó para derivar un cultivo que contenía células de vaina olfativas y fibroblastos nerviosos olfativos. Después de la resección de la cicatriz glial, las células cultivadas se trasplantaron en los muñones de la médula espinal por encima y por debajo de la lesión y el espacio de 8 mm puenteado por cuatro tiras de nervio sural autólogo. El paciente se sometió a un intenso programa de neurorehabilitación pre y posoperatoria. No se observaron efectos adversos a los 19 meses después de la operación, e inesperadamente, la extracción del bulbo olfativo no condujo a una anosmia unilateral persistente. El paciente mejoró de ASIA A a ASIA C. Hubo una mejor estabilidad del tronco, recuperación parcial de los movimientos voluntarios de las extremidades inferiores y un aumento de la masa muscular en el muslo izquierdo, así como una recuperación parcial de la sensación superficial y profunda. También hubo alguna indicación de una mejor sensación visceral y una mejor autorregulación vascular en la extremidad inferior izquierda. El patrón de recuperación sugiere la regeneración funcional de fibras de larga distancia eferentes y aferentes. Las imágenes confirmaron que los injertos habían puenteado el lado izquierdo de la médula espinal, donde se implantaron la mayoría de los injertos nerviosos, y los exámenes neurofisiológicos confirmaron la restitución de la integridad de los tractos corticoespinales y el carácter voluntario de las contracciones musculares registradas. Hasta donde sabemos, esta es la primera indicación clínica de los efectos beneficiosos de las células bulbares autólogas trasplantadas.
El policosanol modula la actividad de HMG-CoA reductasa en fibroblastos cultivados
Antecedentes
La biosíntesis de colesterol está estrictamente controlada por la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa.
Métodos
La transferencia de fibroblastos cultivados a un medio sin lípidos (LDM) regula los niveles de enzimas. Esto, a su vez, es seguido por una biosíntesis acelerada de colesterol.
Resultados
La exposición de los fibroblastos Vero a LDM y policosanol (0.5–50 μg / mL), un nuevo fármaco reductor del colesterol purificado de cera de caña de azúcar ( Saccharum officinarum L.), disminuyó de manera dependiente de la dosis de la biosíntesis de colesterol del acetato [ 14 C] y 3 H-agua, pero no de [ 14 C] -mevalonato.
Conclusiones
Esto sugiere un efecto sobre la HMG-CoA reductasa, la enzima que controla la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Cuando se midió la actividad enzimática en presencia de diversas concentraciones de policosanol (0.5–50 μg / mL), no se suprimió la reductasa. Por lo tanto, no hubo evidencia de una inhibición competitiva o no competitiva de la actividad enzimática. Sin embargo, después del tratamiento de las células intactas con policosanol (50 μg / mL) en presencia de LDM, se observó un efecto supresor sobre la actividad enzimática, lo que sugiere un efecto modulador del policosanol sobre la actividad reductasa. La inhibición previa de la regulación positiva de la enzima por el policosanol sugiere hasta la fecha una depresión de novosíntesis de HMG-CoA reductasa y / o estimulación de su degradación. Sin embargo, el mecanismo exacto por el cual el policosanol inhibe la actividad de la HMG-CoA reductasa aún no está claro. Se necesitan más estudios para aclarar el mecanismo preciso de su acción inhibitoria sobre la biosíntesis del colesterol.
El policosanol inhibe la biosíntesis del colesterol y mejora el procesamiento de lipoproteínas de baja densidad en fibroblastos humanos cultivados
El policosanol es una mezcla de alcoholes primarios alifáticos aislados y purificados a partir de cera de caña de azúcar, que induce efectos reductores del colesterol en modelos experimentales y en seres humanos. Cuando se incubaron fibroblastos de pulmón humano con policosanol durante 48 horas antes del experimento, se observó una inhibición dependiente de la dosis de la incorporación de acetato de 14C en el colesterol total, mientras que la incorporación de mevalonato marcado no se inhibió. Incluso cuando la síntesis de colesterol no se inhibió fuertemente, el procesamiento de lipoproteínas de baja densidad (LDL) se mejoró notablemente. Por lo tanto, la unión de LDL, la internalización y la degradación aumentaron significativamente después del tratamiento con policosanol. Además, a pesar de que la generación de colesterol no se inhibió con la dosis más baja de policosanol analizada, el procesamiento de LDL aumentó significativamente. Los datos actuales indican que el policosanol inhibe la síntesis de colesterol en los primeros pasos de la vía biosintética del colesterol. Por otro lado, este estudio sugiere que el aumento en el procesamiento de LDL puede explicarse parcialmente por la inhibición de la biosíntesis de colesterol, a pesar de que un mecanismo independiente de esteroles podría ser responsable de la mejora de la actividad del receptor de LDL.
Las células del estroma de ingeniería genética suicida revelan una regulación dinámica de la metástasis del cáncer
Los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) son un importante componente promotor del cáncer en el microambiente tumoral (TME). El papel dinámico de los CAF humanos en la progresión del cáncer no se ha definido bien porque los CAF humanos carecen de un marcador único necesario para un modelo específico de células, impulsado por promotores.
Aquí, se desarrolla una línea celular CAF humana diseñada con un gen suicida inducible para permitir una eliminación selectiva in vivo de CAF humanos en diferentes etapas del desarrollo del tumor xenoinjerto, eludiendo eficazmente el desafío de dirigir un marcador específico de célula. Los CAF diseñados para suicidio fueron altamente sensibles a la inducción de apoptosis in vitro e in vivo mediante la adición de un simple pequeño inductor de molécula.
