La resistencia adquirida a los tratamientos contra el cáncer es una barrera sustancial para reducir la morbilidad y la mortalidad atribuible a los tumores malignos. Se reconoce que los componentes de los microambientes de tejidos influyen profundamente en los fenotipos celulares, incluida la susceptibilidad a las agresiones tóxicas. Utilizando un análisis de todo el genoma de las respuestas transcripcionales al estrés genotóxico inducido por la terapéutica del cáncer, identificamos un espectro de proteínas secretadas derivadas del microambiente tumoral que incluye al miembro de la familia Wnt, miembro de la familia del sitio de integración MMTV de tipo sin alas 16B (WNT16B). Determinamos que WNT16Bla expresión está regulada por el factor nuclear del potenciador del gen del polipéptido ligero κ en las células B 1 (NF-κB) después del daño en el ADN y posteriormente señala de forma paracrina para activar el programa Wnt canónico en las células tumorales. La expresión de WNT16B en el microambiente tumoral de próstata atenuó los efectos de la quimioterapia citotóxica in vivo , promoviendo la supervivencia de las células tumorales y la progresión de la enfermedad. Estos resultados delinean un mecanismo por el cual las terapias genotóxicas administradas de manera cíclica pueden mejorar la resistencia posterior al tratamiento a través de los efectos no autónomos celulares que son aportados por el microambiente tumoral.
célula tumoral
El número de mitocondrias de una célula tumoral predice su sensibilidad a la quimioterapia
La muerte fraccionada es la principal causa de resistencia del tumor a la quimioterapia. Este fenómeno se observa incluso en células cancerosas genéticamente idénticas en microentornos homogéneos. Para entender esta resistencia variable, aquí investigamos las respuestas individuales a TRAIL en una población clonal de células HeLa utilizando microscopía de células vivas y modelos computacionales. Mostramos que el contenido mitocondrial celular determina el destino apoptótico y modula el tiempo hasta la muerte, las células con mayor contenido mitocondrial son más propensas a morir. Encontramos que todos los niveles de proteína apoptótica están modulados por el contenido mitocondrial. Al modelar la red apoptótica, demostramos que estas correlaciones, y especialmente el control diferencial de los pares de proteínas anti y pro-apoptóticas, confieren a las mitocondrias una poderosa capacidad discriminatoria del destino apoptótico. Encontramos una correlación similar entre las mitocondrias y las proteínas apoptóticas en las biopsias de cáncer de colon. Nuestros resultados revelan un papel diferente de las mitocondrias en la apoptosis como regulador global de la expresión de proteínas apoptóticas.
Revista Nature > https://www.nature.com/articles/s41467-017-02787-4
