El dicloroacetato de sodio oral (DCA) se ha investigado como una nueva terapia metabólica para varios tipos de cáncer desde 2007, según los datos de Bonnet et al. La respuesta a la terapia en estudios en humanos se mide mediante las definiciones estándar de RECIST, que definen la «respuesta» por el grado de reducción del tumor o la desaparición del tumor en la imagen. Sin embargo, Blackburn et al han demostrado que el DCA también puede actuar como agente citostático in vitro e in vivo., sin causar apoptosis (muerte celular programada). Se presenta un caso en el que la terapia oral con DCA resultó en la estabilización tumoral del cáncer de colon en estadio 4 en una mujer de 57 años durante un período de casi 4 años, sin toxicidad grave. Dado que la historia natural del cáncer de colon en etapa 4 consiste en una progresión constante que conduce a discapacidad y muerte, este caso destaca un uso novedoso de DCA como agente citostático con potencial para mantener la estabilidad a largo plazo del cáncer en etapa avanzada.
Terapia Metabólica del Cáncer
Tratamiento metabólico del cáncer: resultados intermedios de una serie de casos prospectivos
Varios laboratorios han demostrado que la combinación de hidroxicitrato y ácido lipoico es eficaz para reducir el crecimiento del cáncer murino. Todos los pacientes habían fallado la quimioterapia estándar y su oncólogo de referencia les ofreció solo cuidados paliativos. El estado de Karnofsky estaba entre 50 y 80. La esperanza de vida se estimó entre 2 y 6 meses. A diez pacientes consecutivos con cáncer metastásico avanzado quimiorresistente se les ofreció un tratamiento metabólico compasivo. Fueron tratados con una combinación de ácido lipoico a 600 mg iv (tioctacido), hidroxicitrato a 500 mg tid (Solgar) y dosis bajas de naltrexona a 5 mg (Revia) al acostarse. Los sitios primarios fueron carcinoma de pulmón (n = 2), carcinoma de colon (n = 2), carcinoma de ovario (n = 1), carcinoma de esófago (n = 1), sarcoma uterino (n = 1), colangiocarcinoma (n = 1), carcinoma parotídeo (n = 1) y primario desconocido ( n = 1). Los pacientes habían sido fuertemente tratados previamente. Un paciente recibió cuatro líneas de quimioterapia, cuatro pacientes tres líneas, cuatro pacientes dos líneas y un paciente recibió radioterapia y quimioterapia. También se informa sobre un undécimo paciente con cáncer de próstata avanzado resistente a la hormonoterapia tratado con hidroxicitrato, ácido lipoico y antiandrógenos.
Resultados: un paciente no pudo recibir ácido lipoico iv y se cambió a ácido lipoico oral (Tiobec). La toxicidad se limitó a náuseas y vómitos transitorios. Dos pacientes murieron de enfermedad progresiva en dos meses. Otros dos pacientes tuvieron que cambiarse a quimioterapia convencional combinada con tratamiento metabólico, uno de los cuales tuvo una respuesta tumoral dramática posterior. La enfermedad en los otros pacientes fue estable o muy lentamente progresiva. El paciente con cáncer de próstata resistente a las hormonas tuvo una caída dramática en el antígeno prostático específico (90%), que sigue disminuyendo.
Conclusión: Estos resultados muy primarios sugieren la falta de toxicidad y la probable eficacia del tratamiento metabólico en el carcinoma avanzado quimiorresistente. También es probable que el tratamiento metabólico mejore la eficacia de la quimioterapia citotóxica. Estos resultados están en línea con los datos publicados de animales.
Mecanismos e implicaciones de la heterogeneidad metabólica en el cáncer
Los tumores muestran actividades metabólicas reprogramadas que promueven la progresión del cáncer. Actualmente poseemos una comprensión limitada de los procesos que rigen el metabolismo tumoral in vivo y de los enfoques más eficientes para identificar vulnerabilidades metabólicas susceptibles de focalización terapéutica. Si bien gran parte de la literatura se centra en vías estereotipadas y autónomas celulares como la glucólisis, el trabajo reciente enfatiza la heterogeneidad y la flexibilidad del metabolismo entre tumores e incluso dentro de distintas regiones de tumores sólidos. La heterogeneidad metabólica es importante porque influye en las vulnerabilidades terapéuticas y puede predecir resultados clínicos. Esta revisión describe los conceptos actuales sobre la regulación metabólica en los tumores, centrándose en los procesos intrínsecos a las células cancerosas y en los factores impuestos a las células cancerosas por el microambiente tumoral. Discutimos enfoques experimentales para identificar vulnerabilidades metabólicas selectivas de subtipo en modelos de cáncer preclínico.
Análisis de sistemas de vulnerabilidades del pH intracelular para la terapia del cáncer
Un gradiente de pH inverso es un sello distintivo del metabolismo del cáncer, que se manifiesta por acidosis extracelular y alcalinización intracelular. Si bien se conocen las consecuencias de la acidosis extracelular, los papeles de la alcalinización intracelular no se comprenden por completo.
Al reconstruir e integrar perfiles enzimáticos de actividad dependientes del pH en modelos metabólicos a escala de genoma específicos de células, se desarrolló una metodología computacional que explora cómo el pH intracelular (pHi) puede modular el metabolismo. Se mostró que, in silico, pHi alcalino maximiza la proliferación de células cancerígenas junto con una mayor glucólisis y adaptación a la hipoxia (es decir, el efecto Warburg), mientras que el pHi ácido desactiva estas adaptaciones y compromete el crecimiento de las células tumorales. Luego, se identificaron sistemáticamente objetivos metabólicos ( GAPDH y GPI) con efectos anticancerosos amplificados predichos a pHi ácido, formando una nueva estrategia terapéutica.
Las pruebas experimentales de esta estrategia en células de cáncer de mama revelan que es particularmente eficaz contra fenotipos agresivos. Por lo tanto, este estudio sugiere funciones esenciales de pHi en el metabolismo del cáncer y proporciona un marco conceptual y computacional para explorar los papeles pHi en otros dominios biomédicos.
https://www.nature.com/articles/s41467-018-05261-x
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Los sellos distintivos emergentes del metabolismo del cáncer
La tumorgénesis depende de la reprogramación del metabolismo celular como consecuencia tanto directa como indirecta de las mutaciones oncogénicas. Una característica común del metabolismo de las células cancerígenas es la capacidad de adquirir los nutrientes necesarios de un medio frecuentemente pobre en nutrientes y utilizar estos nutrientes para mantener la viabilidad y generar nueva biomasa.
Las alteraciones en los metabolitos intracelulares y extracelulares que pueden acompañar a la reprogramación metabólica asociada al cáncer tienen profundos efectos sobre la expresión génica, la diferenciación celular y el microambiente tumoral.
En esta perspectiva, hemos organizado los cambios metabólicos asociados al cáncer conocidos en seis características:
(1) Absorción desregulada de glucosa y aminoácidos,
(2) Uso de modos oportunistas de adquisición de nutrientes,
(3) Uso de intermediarios del ciclo de glucólisis / TCA para biosíntesis y producción de NADPH,
(4) Aumento de la demanda de nitrógeno,
(5) Alteraciones en la regulación de genes impulsada por metabolitos, y
(6) Interacciones metabólicas con el microambiente.
Mientras que pocos tumores muestran los seis sellos, la mayoría muestra varios. Las características específicas exhibidas por un tumor individual en última instancia pueden contribuir a una mejor clasificación del tumor y ayuda a dirigir el tratamiento.
