Cáncer

Descripción general del metabolismo de la homocisteína y el folato, con referencias especiales a enfermedades cardiovasculares y defectos del tubo neural

Cáncer, cardiopatías, Osteoporosis - - enfermedades neurodegenerativas, folato, hiperhomocisteinemia, homocisteína, homocistinuria, labio leporino, metabolismo, paladar hendido, sistema cardiovascular, tubo neural

Este resumen aborda el metabolismo de la homocisteína y el folato. Se describen sus funciones y complejidad, lo que lleva a explicaciones de por qué el metabolismo alterado de la homocisteína y el folato está implicado en muchas enfermedades diferentes, incluidos defectos congénitos como cardiopatía congénita, labio leporino y paladar hendido, complicaciones tardías del embarazo, diferentes tipos de enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas, osteoporosis y cáncer Además, se describen los errores congénitos que conducen a hiperhomocisteinemia y homocistinuria. Estos modelos de hiperhomocisteinemia humana extrema proporcionan conocimiento sobre qué parte de las vías de homocisteína y folato están vinculadas a qué enfermedad. Por ejemplo, el riesgo muy alto de enfermedad oclusiva arterial y venosa en pacientes con hiperhomocisteinemia severa, independientemente de la ubicación del defecto en la remetilación o transulfuración, indica que la homocisteína en sí o uno de sus derivados «directos» se considera tóxico para el sistema cardiovascular. Finalmente, las enfermedades comunes asociadas con la homocisteína elevada se discuten con el foco en la enfermedad cardiovascular y los defectos del tubo neural.

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La Plk1 regula la contracción de las células musculares lisas postmitóticas y son necesarias para la homeostasis vascular

Cáncer - - evaluación clínica, haploinsuficiencia, hipotensión, homeostasis aórtica, homeostasis cardiovascular, Plk1, proliferación celular, quinasa, ratones

La quinasa tipo polo 1 (PLK1), un regulador esencial de la división celular, se encuentra actualmente en evaluación clínica como objetivo para la terapia contra el cáncer. Reportamos una función inesperada de Plk1 en el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular. La haploinsuficiencia de Plk1 en ratones no indujo defectos obvios de proliferación celular pero dio como resultado alteraciones estructurales arteriales, que con frecuencia condujeron a la rotura aórtica y la muerte. La ablación específica de Plk1 en células vasculares del músculo liso (VSMC) condujo a una reducción de la elasticidad arterial, hipotensión y una respuesta arterial alterada a la angiotensina II in vivo. Mecánicamente, encontramos que Plk1 regula la activación dependiente de angiotensina II de RhoA y la dinámica de actomiosina en VSMC de manera independiente de la mitosis. Esta regulación dependía de la actividad de la quinasa Plk1, y la administración de inhibidores de Plk1 de molécula pequeña a ratones tratados con angiotensina II condujo a una reducción de la aptitud arterial y un riesgo elevado de aneurisma y rotura aórtica. Por lo tanto, concluimos que una reducción parcial de la actividad de Plk1 que no bloquea la división celular puede perjudicar la homeostasis aórtica. Nuestros hallazgos tienen implicaciones potencialmente importantes para los enfoques actuales destinados a la inhibición de PLK1 para la terapia contra el cáncer.

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La competencia celular impulsa el crecimiento de adenomas intestinales en Drosophila

Cáncer - - adenomas intestinales, apoptosis, células tumorales, Drosophila, JNK, Yorkie (YAP)

Las interacciones tumor-huésped juegan un papel cada vez más reconocido en la modulación del crecimiento tumoral. Por lo tanto, comprender la naturaleza y el impacto de esta compleja comunicación bidireccional es clave para identificar estrategias exitosas contra el cáncer. Se ha propuesto que las células tumorales compitan y maten el tejido huésped vecino para despejar el espacio en el que pueden expandirse; Sin embargo, esto no se ha demostrado experimentalmente. Aquí usamos el intestino de la mosca adulta para investigar la existencia y caracterizar el papel de las interacciones competitivas tumor-huésped. Mostramos que APC – / -Los adenomas intestinales impulsados por la competencia compiten con las células circundantes y las matan, lo que provoca el desgaste del tejido del huésped. Es importante demostrar que la prevención de la competencia celular, al expresar inhibidores de la apoptosis, restaura el crecimiento del tejido del huésped y contiene la expansión del adenoma, lo que indica que la competencia celular es esencial para el crecimiento tumoral. Además, mostramos que la señalización JNK se activa dentro del tumor y en el tejido cercano y es necesaria tanto para el crecimiento tumoral como para la competencia celular. Por último, encontramos que las células APC – / – muestran una mayor actividad de Yorkie (YAP) que las células huésped y que esto promueve el crecimiento tumoral, en parte a través de la competencia celular. Crucialmente, encontramos que la actividad relativa, más que absoluta, del hipopótamo determina el crecimiento del adenoma. En general, nuestros datos indican que la capacidad intrínseca de proliferación excesiva de las células APC – / – no están descontroladas y pueden verse limitadas por los tejidos del huésped si se inhibe la competencia celular, lo que sugiere nuevos enfoques terapéuticos posibles.

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Las células del estroma de ingeniería genética suicida revelan una regulación dinámica de la metástasis del cáncer

Cáncer, gen suicida - - apoptosis, CAF, fibroblastos, in vitro, metástasis, microambiente tumoral

Los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) son un importante componente promotor del cáncer en el microambiente tumoral (TME). El papel dinámico de los CAF humanos en la progresión del cáncer no se ha definido bien porque los CAF humanos carecen de un marcador único necesario para un modelo específico de células, impulsado por promotores.
Aquí, se desarrolla una línea celular CAF humana diseñada con un gen suicida inducible para permitir una eliminación selectiva in vivo de CAF humanos en diferentes etapas del desarrollo del tumor xenoinjerto, eludiendo eficazmente el desafío de dirigir un marcador específico de célula. Los CAF diseñados para suicidio fueron altamente sensibles a la inducción de apoptosis in vitro e in vivo mediante la adición de un simple pequeño inductor de molécula.

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La quimioterapia metronómica previene la activación del estroma inducida por la terapia y la inducción de células iniciadoras de tumores

Cáncer - - células tumorales, metaanálisis, quimioterapia, resistencia, supervivencia

Aunque la quimioterapia tradicional mata una fracción de las células tumorales, también activa el estroma y puede promover el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas residuales para fomentar la recurrencia del tumor y la metástasis. En consecuencia, superar la respuesta del huésped inducida por la quimioterapia podría mejorar sustancialmente el resultado terapéutico y la supervivencia del paciente. En este estudio, la resistencia al tratamiento y la metástasis se ha atribuido a la expansión de las células iniciadoras de tumores (TIC) de tipo tallo. El análisis molecular del estroma tumoral en los cánceres desmoplásticos humanos tratados con quimioterapia neoadyuvante y los xenoinjertos tumorales ortotópicos revelaron que la quimioterapia de dosis máxima tolerada tradicional, independientemente de los agentes utilizados, induce la actividad persistente de STAT-1 y NF-κB en fibroblastos asociados a carcinoma.+ ) quimiocinas, que señalan a través de CXCR-2 en las células de carcinoma para desencadenar su conversión fenotípica en TIC y promover sus comportamientos invasivos, lo que lleva a la agresión paradójica del tumor después de la terapia. Por el contrario, la misma dosis general administrada como un régimen de quimioterapia metronómica de dosis baja evitó en gran medida la señalización paracrina de quimiocina estrom ELR + inducida por la terapia , mejorando así la respuesta al tratamiento y extendiendo la supervivencia de los ratones con cáncer desmoplásico. Estos experimentos ilustran la importancia del estroma en la terapia contra el cáncer y cómo su impacto en la resistencia al tratamiento podría atenuarse alterando el programa de dosificación de la quimioterapia sistémica.

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La secreción de WNT16B promueve el crecimiento tumoral y la resistencia a la quimioterapia

Cáncer, cáncer de próstata - - actividad citotóxica, ADN, microambiente tumoral, NFκB, quimioterapia, resistencia, WNT16B

La resistencia innata o adquirida a la quimioterapia presenta un desafío importante y predecible en la terapia contra el cáncer. Los tumores malignos consisten en células neoplásicas y benignas, como los fibroblastos del estroma, que pueden influir en la respuesta del tumor a la terapia citotóxica. En un artículo reciente en Nature MedicineSun et al. muestran que el microambiente tumoral aumenta la expresión del miembro 16B (WNT16B) del sitio de integración MMTV sin alas del miembro de la familia Wnt en respuesta al daño citotóxico y las señales a través de la vía canónica Wnt para promover el crecimiento tumoral y la resistencia a la quimioterapia. Tales hallazgos describen un mecanismo por el cual las terapias citotóxicas administradas en dosis cíclicas pueden aumentar la resistencia al tratamiento posterior y pueden abrir la puerta a nuevas áreas de investigación y al desarrollo de nuevos objetivos terapéuticos que bloquean el programa de respuesta al daño del ADN.

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El daño inducido por el tratamiento del microambiente tumoral promueve la resistencia a la terapia del cáncer de próstata a través de WNT16B

Cáncer - - célula tumoral, microambiente tumoral, morbilidad, mortalidad, resistencia, supervivencia, terapias genotóxicas, WNT16B

La resistencia adquirida a los tratamientos contra el cáncer es una barrera sustancial para reducir la morbilidad y la mortalidad atribuible a los tumores malignos. Se reconoce que los componentes de los microambientes de tejidos influyen profundamente en los fenotipos celulares, incluida la susceptibilidad a las agresiones tóxicas. Utilizando un análisis de todo el genoma de las respuestas transcripcionales al estrés genotóxico inducido por la terapéutica del cáncer, identificamos un espectro de proteínas secretadas derivadas del microambiente tumoral que incluye al miembro de la familia Wnt, miembro de la familia del sitio de integración MMTV de tipo sin alas 16B (WNT16B). Determinamos que WNT16Bla expresión está regulada por el factor nuclear del potenciador del gen del polipéptido ligero κ en las células B 1 (NF-κB) después del daño en el ADN y posteriormente señala de forma paracrina para activar el programa Wnt canónico en las células tumorales. La expresión de WNT16B en el microambiente tumoral de próstata atenuó los efectos de la quimioterapia citotóxica in vivo , promoviendo la supervivencia de las células tumorales y la progresión de la enfermedad. Estos resultados delinean un mecanismo por el cual las terapias genotóxicas administradas de manera cíclica pueden mejorar la resistencia posterior al tratamiento a través de los efectos no autónomos celulares que son aportados por el microambiente tumoral.

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La inhibición de TGF-β con anticuerpos neutralizantes previene la aceleración inducida por la radiación de la progresión del cáncer metastásico

Cáncer, cáncer de mama - - células cancerígenas, metástasis, ratones, supervivencia, TGF-β, Tumores

Investigamos si el TGF-β inducido por las terapias contra el cáncer acelera la progresión del tumor. Usando el MMTV / PyVmTEn el modelo transgénico de cáncer de mama metastásico, mostramos que la administración de radiación ionizante o doxorrubicina provocó un aumento de los niveles circulantes de TGF-β1, así como un aumento de las células tumorales circulantes y las metástasis pulmonares. Estos efectos fueron anulados por la administración de un anticuerpo neutralizante pan-TGF-β. Las células tumorales circulantes de poliomavirus que expresan el antígeno T medio no crecieron ex vivo en presencia del anticuerpo TGF-β, lo que sugiere que el TGF-β autocrino es una señal de supervivencia en estas células. La radiación no logró mejorar las metástasis pulmonares en ratones con tumores que carecen del receptor de TGF-β tipo II, lo que sugiere que el aumento de metástasis se debió, al menos en parte, a un efecto directo de TGF-β en las células cancerosas.

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La quimioterapia neoadyuvante induce metástasis de cáncer de mama a través de un mecanismo mediado por TMEM

Cáncer, cáncer de mama - - función TMEM, metafísica, metástasis, quimioterapia, supervivencia

Las células de cáncer de mama se diseminan a través de sitios de intravasación de células de cáncer dependientes de TIE2 / MENA Calc / MENA INV , llamados microambientes tumorales de metástasis (TMEM), que están clínicamente validados como marcadores pronósticos de metástasis en pacientes con cáncer de mama. Usando tejido fijo e imágenes intravitales de un modelo murino PyMT y xenoinjertos derivados del paciente, mostramos que la quimioterapia aumenta la densidad y la actividad de los sitios TMEM y la expresión de Mena y promueve la metástasis a distancia. Además, en los cánceres de mama residuales de pacientes tratados con paclitaxel neoadyuvante después de doxorrubicina más ciclofosfamida, puntuación de TMEM y su MENA INV conectado mecánicamente. El patrón de expresión de isoformas aumentó tanto, lo que sugiere que la quimioterapia, a pesar de disminuir el tamaño del tumor, aumenta el riesgo de diseminación metastásica. La actividad TMEM inducida por la quimioterapia y la diseminación de células cancerosas se revirtieron mediante la administración del inhibidor de TIE2 rebastinib o la eliminación del gen MENA . Nuestros resultados indican que el puntaje TMEM aumenta y el patrón de expresión de isoforma MENA cambia con la quimioterapia y puede usarse para predecir cambios prometastáticos en respuesta a la quimioterapia. Además, los inhibidores de la función TMEM pueden mejorar los beneficios clínicos de la quimioterapia en el entorno neoadyuvante o en la enfermedad metastásica.

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Supervivencia general en ensayos de fármacos contra el cáncer como un nuevo punto final sustituto para la supervivencia global en el mundo global

Cáncer - - calidad de vida, ensayo clínico, FDA, supervivencia

Las aprobaciones reguladoras del cáncer tienen como objetivo permitir que se comercialicen medicamentos que puedan usarse para mejorar la supervivencia o la calidad de vida de los pacientes en los Estados Unidos. Aproximadamente un tercio de los medicamentos contra el cáncer aprobados llegan al mercado sobre la base de una mejora demostrada en la supervivencia general en ensayos clínicos aleatorios, mientras que dos tercios se aprueban sobre la base de un punto final sustituto. Aunque la supervivencia general es un punto final ideal, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha demostrado flexibilidad en la aceptación de puntos finales sustitutos para afecciones potencialmente mortales con pocas opciones alternativas de tratamiento. Sin embargo, en los últimos años, 3 hallazgos relacionados: las ganancias de supervivencia en los ensayos con medicamentos contra el cáncer son marginales, los ensayos con medicamentos contra el cáncer se realizan en poblaciones no representativas y los datos de resultados del mundo real no encuentran beneficios o los beneficios disminuidos de los medicamentos contra el cáncer se han unido. Una conclusión sorprendente: incluso la supervivencia general en ensayos clínicos de medicamentos contra el cáncer puede ser un punto final sustituto.

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Calidad de vida, supervivencia general y costos de medicamentos contra el cáncer aprobados según los criterios de valoración sustitutos

Cáncer - - calidad de vida, costos, estudios, FDA, supervivencia

La falta de evidencia de un beneficio clínicamente significativo para muchos medicamentos contra el cáncer aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) a través de vías aceleradas plantea preguntas sobre si los médicos y los pacientes pueden tomar decisiones informadas sobre el tratamiento. 1 Kim y Prasad 2 informaron que para 18 de los 36 medicamentos contra el cáncer que fueron aprobados por la FDA de 2008 a 2012 sobre la base de un criterio de valoración sustitutivo (por lo general, contracción del tumor o supervivencia libre de progresión), los estudios posteriores a la comercialización no indicaron ninguna supervivencia general (OS) beneficio. Para determinar otros beneficios potenciales de estos 18 medicamentos, analizamos todos los hallazgos revisados por pares y los resúmenes de revisión de la FDA para la calidad de vida (CdV) y calculamos el costo anual de los medicamentos para evaluar su valor.

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Resultados de ensayos con variables subrogadas

Cáncer - - ensayos clínicos, metaanálisis, prácticas, salud

Los resultados sustitutos a menudo se usan como indicadores de resultados clínicos difíciles, ya que permiten ensayos clínicos más pequeños, más rápidos y, por lo tanto, más baratos. Además, las compañías farmacéuticas argumentan que el uso de sustitutos significa que menos pacientes están expuestos durante las pruebas y nuevos medicamentos beneficiosos llegan al mercado más rápido. Su principal desventaja es que los efectos favorables sobre los sustitutos no se traducen automáticamente en beneficios para la salud.

Para ilustrar los peligros de depender de los sustitutos, compilamos una tabla de medicamentos, aprobada sobre la base de los datos de resultados sustitutos, que después de la adopción en la práctica demostraron ser perjudiciales a través de ensayos clínicos o metaanálisis.

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Efectividad del Sorafenib en el carcinoma hepatocelular avanzado

Cáncer - - carcinoma hepatocelular avanzado, efectividad, ensayo, HCC, oncología, supervivencia

Los ensayos de fase III muestran que sorafenib mejora la supervivencia en el carcinoma hepatocelular avanzado (HCC). Debido a la elegibilidad de prueba estrecha, los resultados pueden no ser generalizables a una población más amplia de HCC. Intentamos evaluar la efectividad del sorafenib inicial versus ningún tratamiento entre pacientes con HCC avanzado.

Conclusión:

La supervivencia después del inicio de sorafenib en los beneficiarios de Medicare recientemente diagnosticados con HCC es excepcionalmente corta, lo que sugiere que los resultados de los ensayos no son generalizables para todos los pacientes con HCC. Las desventajas del uso de sorafenib (alta carga de síntomas relacionados con los medicamentos y alto costo de los medicamentos) deben considerarse a la luz de este beneficio mínimo.

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Predicción de la efectividad en el mundo real de las terapias contra el cáncer utilizaqndo la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión de los ensayos clínicos: evidencia empírica en el marco establecido por ASCO

Cáncer - - ASCO, efectividad, ensayo clínico aleatorizado, metodología, oncología, tumor

Este estudio tiene como objetivo medir la relación entre la eficacia de los ensayos controlados aleatorios (ECA) de fase III y la eficacia en el mundo real para los tratamientos de oncología, así como la forma en que varía esta relación según el uso de ECR de puntos finales sustituto versus supervivencia general.

CONCLUSIONES:
Los beneficios del tratamiento de la SG del mundo real fueron similares a los observados en los ECA basados en los criterios de valoración de la SG, pero fueron un 16% menos que las estimaciones de eficacia de los ECA basados en los criterios de valoración sustitutos. Sin embargo, estos resultados varían según el tumor y la línea de terapia.

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Consecuencias no deseadas de la costosa terapia del cáncer. La búsqueda de indicaciones marginales y la mentalidad del yo-también sofoca la innovación y la creatividad: La Conferencia de John Conley

Cáncer - - costos, economía, evidencia, oncología

Se espera que el cáncer continúe como un importante problema de salud y económico en todo el mundo. Varios factores están contribuyendo a la creciente carga económica impuesta por el cáncer, con el costo de los medicamentos contra el cáncer como una variable innegablemente importante. El uso de terapias costosas con beneficios marginales para sus indicaciones aprobadas y para indicaciones no comprobadas está contribuyendo al aumento del costo de la atención del cáncer. Creemos que las terapias costosas están obstaculizando el progreso al alentar enormes gastos de tiempo, dinero y recursos en indicaciones terapéuticas marginales y promover una mentalidad de me-too que está sofocando la innovación y la creatividad. Las modestas ganancias de las terapias aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos y el progreso limitado contra los principales cánceres es evidencia de una disminución de la barra de eficacia que, junto con los altos precios de los medicamentos, inadvertidamente ha incentivado la búsqueda de resultados marginales y una mentalidad de yo también evidenciada por la duplicación de esfuerzos y las tuberías farmacéuticas redundantes. Discutimos las realidades económicas que están impulsando este proceso y ofrecemos sugerencias para cambios radicales para rediseñar nuestro ecosistema colectivo contra el cáncer para lograr mejores resultados para la sociedad.

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