Se combinan esfuerzos experimentales y computacionales para delinear el mecanismo de acción a través de
que la flavonolignan silibinina se dirige a STAT3. La silibinina redujo la IL-6 inducible, constitutiva y activada por retroalimentación de STAT3 en tirosina 705 (Y705). La silibinina atenuó la fosfoactivación inducible de
Y705 en fusiones genéticas GFP-STAT3 sin alterar drásticamente la actividad de la quinasa de las quinasas STAK3 aguas arriba JAK1 y JAK2. Un estudio computacional comparativo basado en el acoplamiento y la simulación de dinámica molecular. Más de 14 inhibidores de STAT3 diferentes (STAT3i) predijeron que la silibinina podría unirse directamente con alta afinidad a ambos DOMINIOS; el de homología Src-2 (SH2) y el de unión al ADN (DBD) de STAT3.
La silibinina parcialmente superpuesta con la cavidad ocupada por otro STAT3i en el dominio SH2 para prevenir indirectamente la fosforilación de Y705, aún mostrando un modo de encuadernación único. Además, la silibinina fue el único STAT3i predicho para establecer interacciones directas con el ADN en su direccionamiento al STAT3 DBD. La prevención de la translocación nuclear STAT3 y el bloqueo de la unión de STAT3 activan su secuencia de ADN de consenso y la supresión de STAT3-.
La actividad transcripcional dirigida confirmó la silibinina como un STAT3i directo. Las características únicas de silibinina comoun STAT3i bimodal dirigido a SH2 y DBD hace que la silibinina sea una ventaja prometedora para diseñar nuevos y más efectivos.
