La homocisteína (Hcy) es un aminoácido no proteinogénico que contiene azufre formado durante el metabolismo del aminoácido esencial metionina. Hcy se considera un factor de riesgo para la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular (ECV), pero la base molecular de estas asociaciones sigue siendo difícil de alcanzar. El deterioro de la función endotelial, un evento inicial clave en el contexto de la aterosclerosis y las ECV, se observa de forma recurrente en la hiperhomocisteinemia (HHcy). Diversas observaciones pueden explicar la toxicidad vascular asociada con HHcy. Por ejemplo, Hcy interfiere con la producción de óxido nítrico (NO), un regulador maestro gaseoso de la homeostasis endotelial. Además, Hcy desregula las vías de señalización asociadas con otro gasotransmisor endotelial esencial: el sulfuro de hidrógeno. Hcy también media la pérdida de sistemas antioxidantes endoteliales críticos y aumenta la concentración intracelular de especies reactivas de oxígeno (ROS) que producen estrés oxidativo. ROS perturba el metabolismo de las lipoproteínas, lo que contribuye al crecimiento de lesiones vasculares ateroscleróticas. Además, el exceso de Hcy puede incorporarse indirectamente a las proteínas, un proceso denominado proteína N-homocisteinilación, que induce daño vascular. Por último, la hipometilación celular causada por la acumulación deLa S- adenosilhomocisteína (AdoHcy) también contribuye a la base molecular de la toxicidad vascular inducida por Hcy, un mecanismo que ha merecido nuestra atención en particular. AdoHcy es el precursor metabólico de Hcy, que se acumula en el contexto de HHcy y es un regulador negativo de la mayoría de las metiltransferasas celulares. En esta revisión, examinamos la biosíntesis y el catabolismo de Hcy y revisamos críticamente los hallazgos recientes que vinculan la interrupción de este metabolismo y la disfunción endotelial, enfatizando el impacto de HHcy en el estado de metilación de las células endoteliales.
biosíntesis
La inhibición de la biosíntesis de colesterol en las células HepG2 por extractos de alcachofa se ve reforzada por el pretratamiento con glucosidasa
Se descubrió que los extractos acuosos en dosis altas de las hojas de alcachofa inhiben la biosíntesis de colesterol de (14) C-acetato de forma bastante moderada en las células HepG2 en contraste con los hepatocitos de rata cultivados primarios en los que la inhibición fue más fuerte. La preincubación de los extractos con varias glicohidrolasas reveló que el pretratamiento con beta-glucosidasa reforzó considerablemente la inhibición. Se encontró una reducción significativa de la incorporación de acetato por encima de las concentraciones de extracto de 0,01 mg / ml y a 0,2 mg / ml se observó una inhibición de casi el 60%. Los efectos citotóxicos detectados por el ensayo MTT se restringieron a concentraciones más altas de los extractos con y sin pretratamiento con beta-glucosidasa. Como el cinarósido representa un glucósido importante en los extractos de alcachofa, se analizaron tanto el cinarósido como su aglicona luteolina. Se podría demostrar que el cinarósido es de hecho uno de los objetivos de la beta-glucosidasa y que la luteolina liberada es responsable del efecto inhibidor. Las mediciones directas de la actividad beta-glucosidasa en hepatocitos de rata y células HepG2 revelaron que la actividad enzimática endógena en los hepatocitos puede ser suficiente para convertir el cinarósido en su aglicona, mientras que en las células HepG2 este no es el caso. Estos hallazgos enfatizan la importancia de la liberación de luteolina dependiente de beta-glucosidasa para la capacidad de los extractos de alcachofa para inhibir la biosíntesis de colesterol hepático. Las mediciones directas de la actividad beta-glucosidasa en hepatocitos de rata y células HepG2 revelaron que la actividad enzimática endógena en los hepatocitos puede ser suficiente para convertir el cinarósido en su aglicona, mientras que en las células HepG2 este no es el caso. Estos hallazgos enfatizan la importancia de la liberación de luteolina dependiente de beta-glucosidasa para la capacidad de los extractos de alcachofa para inhibir la biosíntesis de colesterol hepático. Las mediciones directas de la actividad beta-glucosidasa en hepatocitos de rata y células HepG2 revelaron que la actividad enzimática endógena en los hepatocitos puede ser suficiente para convertir el cinarósido en su aglicona, mientras que en las células HepG2 este no es el caso. Estos hallazgos enfatizan la importancia de la liberación de luteolina dependiente de beta-glucosidasa para la capacidad de los extractos de alcachofa para inhibir la biosíntesis de colesterol hepático.
El policosanol modula la actividad de HMG-CoA reductasa en fibroblastos cultivados
Antecedentes
La biosíntesis de colesterol está estrictamente controlada por la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa.
Métodos
La transferencia de fibroblastos cultivados a un medio sin lípidos (LDM) regula los niveles de enzimas. Esto, a su vez, es seguido por una biosíntesis acelerada de colesterol.
Resultados
La exposición de los fibroblastos Vero a LDM y policosanol (0.5–50 μg / mL), un nuevo fármaco reductor del colesterol purificado de cera de caña de azúcar ( Saccharum officinarum L.), disminuyó de manera dependiente de la dosis de la biosíntesis de colesterol del acetato [ 14 C] y 3 H-agua, pero no de [ 14 C] -mevalonato.
Conclusiones
Esto sugiere un efecto sobre la HMG-CoA reductasa, la enzima que controla la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Cuando se midió la actividad enzimática en presencia de diversas concentraciones de policosanol (0.5–50 μg / mL), no se suprimió la reductasa. Por lo tanto, no hubo evidencia de una inhibición competitiva o no competitiva de la actividad enzimática. Sin embargo, después del tratamiento de las células intactas con policosanol (50 μg / mL) en presencia de LDM, se observó un efecto supresor sobre la actividad enzimática, lo que sugiere un efecto modulador del policosanol sobre la actividad reductasa. La inhibición previa de la regulación positiva de la enzima por el policosanol sugiere hasta la fecha una depresión de novosíntesis de HMG-CoA reductasa y / o estimulación de su degradación. Sin embargo, el mecanismo exacto por el cual el policosanol inhibe la actividad de la HMG-CoA reductasa aún no está claro. Se necesitan más estudios para aclarar el mecanismo preciso de su acción inhibitoria sobre la biosíntesis del colesterol.
El policosanol inhibe la biosíntesis del colesterol y mejora el procesamiento de lipoproteínas de baja densidad en fibroblastos humanos cultivados
El policosanol es una mezcla de alcoholes primarios alifáticos aislados y purificados a partir de cera de caña de azúcar, que induce efectos reductores del colesterol en modelos experimentales y en seres humanos. Cuando se incubaron fibroblastos de pulmón humano con policosanol durante 48 horas antes del experimento, se observó una inhibición dependiente de la dosis de la incorporación de acetato de 14C en el colesterol total, mientras que la incorporación de mevalonato marcado no se inhibió. Incluso cuando la síntesis de colesterol no se inhibió fuertemente, el procesamiento de lipoproteínas de baja densidad (LDL) se mejoró notablemente. Por lo tanto, la unión de LDL, la internalización y la degradación aumentaron significativamente después del tratamiento con policosanol. Además, a pesar de que la generación de colesterol no se inhibió con la dosis más baja de policosanol analizada, el procesamiento de LDL aumentó significativamente. Los datos actuales indican que el policosanol inhibe la síntesis de colesterol en los primeros pasos de la vía biosintética del colesterol. Por otro lado, este estudio sugiere que el aumento en el procesamiento de LDL puede explicarse parcialmente por la inhibición de la biosíntesis de colesterol, a pesar de que un mecanismo independiente de esteroles podría ser responsable de la mejora de la actividad del receptor de LDL.
Deficiencia primaria y secundaria de coenzima Q10: el papel de la suplementación terapéutica
La coenzima Q10 (CoQ10) es el único antioxidante liposoluble que las células animales sintetizan de novo. Se encuentra en las membranas celulares y es particularmente conocido por su papel en la cadena de transporte de electrones en las membranas mitocondriales durante la respiración celular aeróbica. Una deficiencia en su biodisponibilidad o en su biosíntesis puede conducir a uno de varios estados de enfermedad. La deficiencia primaria ha sido bien descrita y resulta de mutaciones en genes involucrados en la biosíntesis de CoQ10. La deficiencia secundaria puede estar relacionada con los inhibidores de la reductasa (estatinas) de hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA), que se usan para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Las contribuciones dietéticas de CoQ10 son muy pequeñas, pero la suplementación es efectiva para aumentar los niveles plasmáticos de CoQ10. Se ha demostrado claramente que el tratamiento con CoQ10 es efectivo en numerosos trastornos y estados de deficiencia y que la suplementación tiene un resultado favorable. Sin embargo, CoQ10 no se prescribe habitualmente en la práctica clínica. Esta revisión explora la deficiencia primaria, así como la deficiencia secundaria inducida por estatinas, y proporciona una visión general de los beneficios de la suplementación con CoQ10.
