Toxicidad selectiva por ascorbato en el mesotelioma maligno. Un mecanismo troyano redox

Estudiamos el mecanismo de toxicidad por ascorbato en las células de mesotelioma maligno (MMe). La captación roja neutra mostró que el ascorbato, pero no el deshidroascorbato, era altamente tóxico en las líneas celulares MMe REN y MM98, y menos tóxico en las células mesoteliales inmortalizadas (células mesoteliales humanas) y primarias. Los inhibidores del transporte de ascorbato floretina, azida sódica y ouabaína no redujeron la toxicidad del ascorbato. Ascorbate promovió la formación de H ₂ O ₂en el medio celular, y su toxicidad fue suprimida por la catalasa extracelular, pero la concentración de catalasa endógena fue mayor en las células MMe que en las células normales. Las imágenes confocales de las células cargadas con la sonda de especies reactivas de oxígeno dihidrodamina 123 mostraron que el ascorbato causó un fuerte aumento de la fluorescencia de rodamina en las células MMe, pero no en las células mesoteliales. Las células MMe mostraron una mayor producción de expresión de superóxido y NADPH oxidasa (NOX) 4 que las células mesoteliales. Dos inhibidores de las fuentes celulares de superóxido (apocynin y rotenone) redujeron la toxicidad del ascorbato y el aumento inducido por el ascorbato en la fluorescencia de rodamina. El ARN interferente pequeño NOX4 también redujo la toxicidad del ascorbato en las células REN. Tomados en conjunto, los datos indican que H extracelular ascorbato inducida ₂ O _2. La producción induce un fuerte estrés oxidativo en las células MMe debido a su alta tasa de producción de superóxido. Esto explica la toxicidad selectiva del ascorbato en las células MMe, y sugiere su posible uso en el tratamiento clínico del mesotelioma maligno.

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