Un papel único para la autofagia y Atg16L1 en células de Paneth en el intestino murino y humano

La susceptibilidad a la enfermedad de Crohn (EC), una enfermedad inflamatoria compleja que afecta al intestino delgado, está controlada por hasta 32 loci 1 . Un alelo de riesgo de CD está en ATG16L1, un gen homólogo al gen esencial de autofagia de levadura ATG16 2 . No se sabe cómo Atg16L1 o la autofagia contribuyen a la biología intestinal o la patogénesis de la EC. Para abordar estas preguntas, generamos y caracterizamos ratones que son hipomórficos para la expresión de la proteína Atg16L1, y validamos conclusiones basadas en estudios en estos ratones mediante el análisis de tejidos intestinales que recolectamos de pacientes con CD que portan el alelo de riesgo de CD de ATG16L1 . Mostramos que Atg16L1 es de buena feproteína autofágica Dentro del epitelio ileal, tanto Atg16L1 como una segunda proteína autofágica esencial Atg5 son selectivamente importantes para la biología de la célula Paneth, una célula epitelial especializada que funciona en parte por la secreción de contenido de gránulos que contienen péptidos antimicrobianos y otras proteínas que alteran el ambiente intestinal 3. Las células de Paneth con deficiencia de Atg16L1 y Atg5 exhibieron anormalidades sorprendentes en la vía de exocitosis de gránulos. Además, el análisis transcripcional reveló un aumento inesperado de la función específica de las células de Paneth deficientes en Atg16L1, incluida una mayor expresión de genes involucrados en la señalización de PPAR y el metabolismo de los lípidos, reactivos de fase aguda, así como dos adipocitocinas, leptina y adiponectina, que se sabe que influyen directamente en el intestino. respuestas de lesiones. Es importante destacar que los pacientes con EC homocigotos para el ATG16L1El alelo de riesgo de CD mostró anormalidades en los gránulos de células de Paneth similares a las observadas en ratones autofagiados con deficiencia de proteínas y expresó niveles aumentados de proteína leptina. Por lo tanto, Atg16L1, y probablemente el proceso de autofagia, desempeñan su papel dentro del epitelio intestinal de ratones y pacientes con EC por efectos selectivos sobre la biología celular y las propiedades reguladoras especializadas de las células de Paneth.

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